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垂体腺瘤是颅内常见良性肿瘤，部分具有侵袭性，如何提高其综合疗效仍是神经外科的难题。临床发现垂体腺瘤内部构成不尽相同，有的呈实质性，有的出现囊变、出血或梗死，囊变区大小、数目及部位也不一致。这类现象可能具有重要临床意义。为此，本文提出垂体腺瘤“组织构象”这一概念，以助于阐释其内部构筑和生物学行为。 01 垂体腺瘤组织构象的提出 人体肿瘤，特别是恶性肿瘤，由不同病理表现及生物学行为的细胞亚群构成，它们在肿瘤内部分布和排列并非均匀一致。垂体腺瘤源自腺垂体，可起源于垂体前叶不同的内分泌激素细胞群落，如：催乳素（PRL）、生长激素（GH）、促肾上腺激素（ACTH）、促性腺激素（FSH/LH）等，各内分泌激素细胞群落在垂体内部具有一定的区域性分布位置。在同一内分泌激素类型肿瘤中，各细胞亚群增殖活性和生长特性并非一致，各细胞群落在肿瘤内部分布不均，细胞与间质比例也存在差异，因此，肿瘤整体可表现出不同的组织构筑和影像特征。 众所周知，组织学是研究机体细微结构及相关功能的科学，采用光镜技术、电镜技术、组织化学技术、细胞培养等方法，观察器官、组织和细胞，以及细胞外基质结构的形成、构造和相关功能。构象本是一个物理有机化学概念，指分子中原子或基团在三维空间的取向和定位。本文将两者结合起来，应用于垂体腺瘤，即为垂体腺瘤的“组织构象”，用以指导研究垂体腺瘤因自身起源、生物学特性、血供、鞍周结构特点等不同，所致的形态、侵袭性、生长方向、质地、卒中、囊腔大小和位置的差异，及其对内分泌功能的影响。 02 垂体腺瘤组织构象的表现 垂体腺瘤按不同分类方法可分为：微腺瘤、大腺瘤和巨大腺瘤；侵袭性与非侵袭性腺瘤；功能性与无功能性腺瘤。不同的垂体腺瘤，组织构象存在差异，如：囊变区大小、数目及部位并不一致，部分囊变区内尚伴有单个或多个液平面形成，液平面的影像学信号特征也有一定差别。 临床影像及手术研究发现，垂体腺瘤存在区域性组织学差异，各个区域的质地不均匀，胶原纤维含量不一致，血供存在差异，炎性反应程度也不同；腺瘤与周围结构黏连情况不一，有的边界清晰、无黏连，有的则与周围黏连紧密，部分与海绵窦内侧壁黏连，部分却与鞍隔黏连更紧密。肿瘤扩展生长特性存在差异，侵袭方向和范围不同，残存正常垂体组织的位置及变性程度也不一致。 这些情况是否能在术前MRI得到良好影像学评估？在组织病理学上，能否针对出血性卒中、梗死性囊变、质地变异、相关免疫组化或分子生物学指标等进行验证？不同组织构象特征与垂体腺瘤的大小、形状、侵袭性、免疫组化类型等有何关系？对垂体各个内分泌轴有何影响？对手术策略和技术有何指导意义？对预后判断及后期诊疗有何指导意义？在作者前期研究及部分文献中，初步阐述了垂体腺瘤的组织构象与其侵袭性、垂体内分泌功能状态等的关系，认为不同组织构象对手术和预后存在不同影响。但是，此类研究还远远不够深入，许多奥秘仍待揭开。 03 垂体腺瘤组织构象研究的意义 由于垂体腺瘤的生物学行为存在较大差异，单纯依靠影像学和病理学特征很难客观评价。随着分子生物学技术发展，可从细胞以及分子水平对垂体腺瘤进行研究，以求阐明垂体腺瘤的生物学行为，从根本上发现肿瘤生物学行为机制。因此，若从肿瘤组织细胞或分子水平出发，研究垂体腺瘤不同组织构象的差异及表现形式，探讨其产生原因及机制，结合影像学、手术学、病理学、分子生物学等研究，分析其对垂体腺瘤生物学特性的影响，包括侵袭性、术后复发、垂体内分泌激素影响等，可为临床诊断、治疗及预后评价提供指导。 研究垂体腺瘤的“区域性”组织构象特点，可帮助我们了解肿瘤质地、血供、周边黏连、侵袭特性、肿瘤细胞增殖活性、血管生成情况以及不同区域组织病理的差异性，为制订个体化手术策略提供重要指导，最大程度保护残存垂体组织，减少术后腺垂体功能低下的发生，提高病人生活质量，并对判断术中肿瘤全切除的可能性，术后肿瘤复发的可能性及垂体内分泌激素变化幅度等均有重要意义。 04 垂体腺瘤组织构象的研究现状 目前临床针对垂体腺瘤囊变等组织构象变化的研究不多，既往研究多集中于垂体卒中，但垂体腺瘤囊变并不等于垂体卒中，前者内涵较后者更广泛。 4.1 不同组织构象垂体腺瘤的临床特征 垂体腺瘤坏死、囊变的发生率为5%-18%。Goel等研究发现，囊变及液平面形成的垂体腺瘤，其临床和手术均具有一定特殊性：伴有液平面形成的垂体腺瘤血供较丰富，与周围结构黏连更明显，手术全切除率较低，容易小部分残留，术后复发率高达20%，而垂体腺瘤总体复发率仅为7%；功能性垂体腺瘤者，术后垂体激素水平恢复较不理想。研究认为：生长激素型腺瘤较倾向于鞍下生长，而临床无功能型腺瘤更多向鞍上生长，向鞍后斜坡生长的腺瘤更多出现于体积较大的零细胞腺瘤，且此类肿瘤更容易出现术后并发症及术后复发。垂体腺瘤可因生长方式不同，表现出不同形态特征，特殊形态可代表不一样的生物特性。然而，目前有关不同组织构象垂体腺瘤的临床特点，研究结果尚不一致。垂体腺瘤不同囊变特征与肿瘤侵袭性生长行为、病理类型等之间的关系，还缺少前瞻性研究。垂体腺瘤有否囊变、有否伴发液平面，以及液平面数目与临床表现、手术、预后关系的研究尚少，也缺少前瞻性对比研究。针对囊液成分的定性、定量检验，尚未见报道。因此，进一步研究垂体腺瘤囊变与肿瘤生物学行为之间的关系十分必要。 4.2 垂体腺瘤囊变及液平面形成的病理机制 垂体腺瘤囊变及液平面形成的确切病理机制，研究结果尚不明确，也缺少有效的术前影像学评估。目前主要有两种假说：①腺瘤组织缺血坏死囊变；②瘤内出血后继发囊变。部分学者认为：囊腔只是垂体腺瘤出血后、血肿吸收过程的一个慢性阶段。也有学者认为：垂体腺瘤出血是继发于瘤体原有缺血坏死囊变基础之上，囊变的垂体腺瘤容易反复出血，再次出血造成上、下层所含成分不同，或同一次出血的血肿衍化吸收沉淀，导致液平面形成。因陈旧性出血的含铁血黄素沉积在下方，故在MRI T1WI、T2WI可能形成低信号液平面。研究垂体腺瘤囊变及液平面的MRI特点及病理机制，有助于判断肿瘤生长方式及行为，为临床手术及预后判断带来益处。 4.3 垂体腺瘤组织构象差异的分子生物学阐释 “垂体上动脉压迫学说”不能解释无鞍上扩展的微腺瘤发生出血囊变，这类出血囊变可能还与肿瘤细胞增殖活性及肿瘤自身的血管因素有关。在既往针对垂体腺瘤血管生成及细胞增殖的免疫学研究中，公认与肿瘤血管生成具有显著联系的指标有：PTTG（垂体瘤转化基因）、VEGF（血管内皮生长因子）、bFGF-2（碱性成纤维细胞生长因子-2）、MMP-9（基质金属蛋白酶-9）、TIMP-1（金属蛋白酶抑制物-1）、TGF-β1（转化生长因子-β1）和微血管密度（MVD）等；而反映肿瘤细胞增殖活性的指标主要是：PCNA（增殖细胞核抗原）和Ki-67标记指数等。这些指标与肿瘤细胞的各种生物学行为，如促进新生血管形成、浸润生长、破坏细胞外基质与促进肿瘤细胞过度增殖等，具有密切联系。许多学者也从细胞凋亡、基因突变等角度，探寻垂体腺瘤侵袭特性的相关因子，如代表凋亡的Survivin蛋白、Tunnel法检测的凋亡小体，以及肿瘤相关基因P16、P53、PTTG等。另外，细胞周期相关蛋白cyclinE、cdk2和p27kipl，以及OPN（骨桥蛋白）、抑癌基因PTEN蛋白、钙黏蛋白E等，对评价垂体腺瘤生长行为可能具有重要意义。但以上各指标均存在较高的假阴性和假阳性。各种因子是如何参与垂体腺瘤发生、增殖和新生血管形成，进而影响其组织构象特点及生物学特性等，目前尚不清楚，具体机制和相互作用仍待进一步探讨。 05 展望 随着越来越多研究者关注垂体腺瘤的组织构象，并开展相关临床与基础研究，以及现代MRI影像新技术和分子生物学技术的发展，垂体腺瘤的组织构象特征必将得到更好的影像学评估和病理机制阐释，有望找到更有效、更可靠的影像学诊断标准或分子生物学指标，对垂体腺瘤生物行为做出准确判断，为临床诊疗及预后评价提供新切入点。
作者：王守森 肖德勇（ |
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