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新一代广谱抗癌新靶向点NGR1 NRG1基因编码神经调节蛋白 1（NeuReGulin 1，NRG1）是表皮生长因子（EGF）配体家族的一员，该基因位于8号染色体（8p12区域）并编码NRG1蛋白。NRG1基因转录翻译能产生六种不同的蛋白质（I-VI）。NRG1蛋白在结构上与EGF相关并含有EGF样基序。
NRG1蛋白结构示意图 该基序结合并激活ErbB3和ErbB4。与ErbB3结合的NRG1可以诱导异二聚化，使ErbB3优先与ErbB2受体聚合，进一步介导细胞内信号转导，激活多种信号级联，并导致下游通路激活，包括PI3K-AKT和MAPK通路等，从而影响细胞的存活、增殖、迁移、分化等活动。
NRG1/ErbB信号通路 NRG1基因融合在所有实体瘤中的总体突变频率仅为 0.2％ 左右，但在某些亚组患者中，其突变频率可高达30％。美国Georgetown Lombardi综合癌症中心与美国权威基因检测机构凯瑞思合作，对多种癌症类型进行新基因融合进行了史上最大型的分析，共分析近22,000个肿瘤标本，发现41例（0.2%）存在NRG1基因融合，并确定了NRG1的多个融合伙伴。 样本分析发现，NRG1基因融合在不同类型的肿瘤中均可见，尤其在NSCLC的检出率最高，但由于样本量过大，仅占所检测的NSCLC病例的0.3%。不同癌种中NRG1融合发生率由上到下依次是：胆管癌(0.8%)、甲状腺癌(0.7%)、卵巢癌(0.5%)、胰腺癌(0.4%)、非小细胞肺癌(0.3%)、乳腺癌(0.2%)、肉瘤(0.2%)、其他(0.1%)。  NRG1融合有许多独特的基因伙伴，最常见的是肺癌中的CD74，其对临床治疗的影响尚不清楚。值得注意的是，NRG1是一个非常大的基因，其中只有不到0.3%是编码基因。内含子区域大使NRG1成为一个具有挑战性的基因，很难采用基于DNA的检测技术进行诊断。基于RNA的下一代测序（NGS）在识别NRG1融合的灵敏度方面具有明显优势。
治疗 含铂双药化疗是晚期 NRG1 融合 NSCLC 的首选治疗方法，尤其是培美曲塞联合铂类方案。在 Alexander Drilon 的研究中，含铂双药化疗治疗 NSCLC 患者中 13% 有治疗反应，其中疾病控制率（DCR）为 60%，中位无进展生存期（PFS）为 5.8 个月。在含铂双药化疗进展后接受紫杉醇为基础的化疗患者中，14% 的患者有治疗反应，大部分（71%）呈现疾病进展，中位 PFS 为 4.0 个月。 现有数据显示，PD-1/PD-L1 抑制剂治疗晚期 NRG1 融合 NSCLC 几乎无效。在 Alexander Drilon 的研究中，5 例使用免疫单药治疗，其中只有 1 例部分缓解，3 例进展，中位 PFS 3.6 个月；在 9 例使用免疫联合化疗的患者中有效率为 0，中位 PFS 为 3.3 个月。 NRG1融合的肿瘤患者采用标准治疗的疗效较差，目前也还没有针对NRG1融合阳性肿瘤的靶向治疗药物获批上市。 Serbantumab是一种完全人源抗HER3 IgG2单克隆抗体，在NRG1融合驱动的临床前研究中被证实可抑制肿瘤生长。2022ASCO大会公布了一项针对NRG1融合实体瘤的临床研究初步结果。 CRESTONE是一项在局部晚期或转移性实体肿瘤，并伴有NRG1融合的成人患者中开展的Ⅱ期、全球多中心、开放标签的临床研究。剂量范围阶段将Ⅱ期临床试验剂量确定为3g，每周静脉注射一次，直到达到治疗停止标准。在扩展阶段，队列1将纳入至少接受过一次治疗且未接受过ERBB靶向治疗的至少55例患者。扩展性队列2或3将纳入以前接受ERBB靶向治疗的患者和/或含有额外分子改变的肿瘤。本次报告了接受Serbantumab治疗（3g qw）和研究者评估应答的队列1患者的初始数据。 截至2022年1月13日，队列1中有12例患者接受了Serbantumab治疗（3g qw）。92%的患者确诊为NSCLC，经二代测序（NGS）发现包括5种不同的NRG1融合突变（ATP1B1、CD74、ITGB1、SDC4、SLC3A2）。在队列1患者中，客观缓解率（ORR）为33%，疾病控制率（DCR）为92%。在队列1的NSCLC患者组中，ORR为36%，DCR为91%。
NRG1与HER3结合，导致HER2/HER3异质化和致癌转化。Zenocutuzumab 是一款新型的双特异性抗体药物，可以强力结合HER2和HER3受体，从而阻断HER3和其配体NRG1的相互作用。 一项研究纳入既往接受或未接受标准治疗的NRG1融合实体瘤患者，入组后注射Zenocutuzumab（750 mg IV Q2W），直到疾病进展或出现不可接受的毒性，每8周行肿瘤影像学检查。主要终点为研究者评估的ORR，次要终点包括缓解持续时间（DOR）和安全性。 截至2022年1月12日，纳入了99例NRG1融合阳性肿瘤患者。对73例接受≥1剂量Zenocutuzumab的患者的疗效进行了评估，这些患者于2021年7月12日入组，有机会进行≥6个月的随访，并满足主要疗效人群的标准。中位年龄为59岁，58%为女性，肿瘤类型包括：NSCLC（41例）、胰腺癌（18例）、乳腺癌（5例）、胆管癌（3例）、结直肠癌（2例）和其他4种肿瘤（各1例），中位既往全身治疗线数为2。最常见的融合伙伴是CD74 （27%）， SLC3A2（18%）和ATP1B1（15%）。 结果显示，在71例可评估疗效的患者中，确诊ORR为34%，其中NSCLC的ORR为35%。22例患者（13例NSCLC，6例胰腺癌，3例其他实体瘤）正在接受治疗。中位DOR为9.1个月，6个月的DOR率为76%，12个月的DOR率为27%。 在安全性方面，使用Zenocutuzumab单药治疗的208例患者中，报告的≥3级不良事件比例＜5%。
自基线起靶病灶的最佳变化 该研究证实Zenocutuzumab在晚期NRG1融合实体瘤患者中表现出了强大和持久的疗效，以及具有良好的耐受性。 现分享1例CD74-NRG1融合及HER2突变快速进展的晚期肺癌患者，通过靶向联合治疗后，病情显著控制的病例。 病例详情 62岁女性，不吸烟，2020年11月常规CT检查发现右上肺和左下肺多发结节。PET/CT显示右上肺叶实性结节（2.2×2.1 cm）和磨玻璃结节（1.5×1.5 cm），实性结节代谢升高，磨玻璃结节代谢正常，均考虑为恶性。左下肺叶磨玻璃结节（3.1×3.2 cm），代谢升高，考虑恶性。 2020年11月，患者接受胸腔镜右上叶切除术伴纵隔淋巴结切除。术后病理显示标本A为浸润性腺癌伴乳头（60%），腺泡（30%）和微乳头（10%）成分，肿瘤体积2.5×2.2×2 cm，可见沿气道播散现象。标本B为浸润性腺癌伴腺泡（70%）和粘液型（30%），肿瘤体积2.5×2×2 cm，2/5淋巴结转移（支气管旁和气管支气管区域）。 基因检测结果显示标本A CD74-NRG1融合（等位基因频率[AF]1.85%），ATM 32外显子移码突变（p.Q1620fs），PD-L1表达＜1%。标本B EGFR L858R突变（AF 27%），PD-L1表达1%。气管旁转移性淋巴结ERBB2 20外显子插入突变（p.Y772_A775dup）（AF 3%），CD74-NRG1融合（AF 6%），ATM 32外显子移码突变（p.Q1620fs）（AF 2%），MTOR 3外显子错义突变（p.S56N）（AF 62%），PD-L1表达＜1%。气管支气管转移性淋巴结ERBB2 20外显子插入突变（p.Y772_A775dup）（AF 9%），NF1 17外显子错义突变（p.628*）（AF 2%），PD-L1表达在1%和50%之间。 2021年1月~2021年2月，患者接受2周期培美曲塞+卡铂治疗。 之后行左下叶结节细针穿刺，病理显示腺癌，PD-L1表达阴性，基因检测显示ERBB2 20外显子插入突变（p.Y772_A775dup）（AF14.21%），NF1 17外显子错义突变（p.628*）（AF17.47%）。患者2021年6月行左下叶病灶射波刀治疗。 2021年8月，胸部CT显示左下肺叶病灶，左侧胸腔积液。患者接受胸腔穿刺，细胞学检查显示胸水中可见癌细胞，证实胸膜转移。患者诊断为Ⅳ期肺腺癌。 2021年8月-2021年9月，患者接受阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂治疗2周期。2021年10月复查显示疾病稳定（SD），但是脑核磁显示脑转移。外周血基因检测未发现驱动基因。 2021年10月，患者开始接受阿法替尼30 mg/d和吡咯替尼320 mg/d联合靶向治疗，并接受全脑放疗。患者发生2级腹泻。2022年1月复查左下叶病灶缩小，左侧胸腔积液减少。患者末次随访依旧部分缓解（PR）。
患者治疗过程 病例讨论 发现新型驱动基因有助于改进NSCLC的标准治疗。近年来发现NRG1基因融合是肿瘤驱动基因。NRG1包括表皮生长因子（EGF）样域，可结合ErbB/HER受体家族人酪氨酸激酶，特别是ErbB3和ErbB4，导致ErbB3/HER2，ErbB3/ErbB4或ErbB4/HER2异二聚化，活化ErbB介导下游信号通路。 NRG1基因融合可见于多种肿瘤，如NSCLC，结直肠癌，胆管癌和胰腺癌。有报道显示NSCLC中，NRG1融合更常见于浸润性粘液腺癌亚型。NRG1融合在肺癌中的发生率相对较低。一项研究纳入9592例NSCLC患者，显示NRG1融合发生率为0.26%。最常见NRG1融合伴侣为CD74和SDC4。 近年一项eNRGy1全球多中心注册研究结果发表，这是回顾性评估NRG1重排肺癌患者临床病理学特征和预后的最大规模回顾性研究。NRG1融合在不吸烟（57%），非转移（71%）和浸润性粘液腺癌亚型（57%）患者中更为常见。携带NRG1融合的患者对含铂及含紫杉类化疗方案反应率较低，无进展生存期（PFS）较短，并从化疗联合免疫治疗或免疫治疗单药中获益有限。靶向药物阿法替尼客观反应率（ORR）为25%，PFS 2.8个月，疗效中等。 阿法替尼是一种口服不可逆ErbB信号通路酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。理论上说不可逆泛ErrB家族抑制剂阿法替尼可抑制所有ERBB受体家族成员组成的同源和异源二聚体。阿法替尼可结合EGFR（ErbB1），HER2（ErbB2）和ErbB4，阻断ErbB3磷酸化，临床前研究中显示出对NRG1融合肿瘤模型的抑制活性，因而是NRG1融合驱动肿瘤的一种治疗选择。 此例患者同时具有NRG1融合和HER2突变，阿法替尼联合吡咯替尼具有良好治疗效果，支持靶向治疗在此类患者中的应用。既往多项病例报道显示阿法替尼治疗NRG1融合肿瘤具有良好和持续反应。此外，ERBB3单克隆抗体GSR2849330，厄洛替尼联合ERBB3单克隆抗体Lumretuzumab，HER2/HER3双特异性抗体Zenocutuzumab（Zeno，MCLA-128）等新型药物初步研究数据均显示出对于NRG1融合的治疗潜力。 吡咯替尼是不可逆泛ErbB TKI，对于HER1，HER2和HER4均有抑制作用。一项前瞻性2期研究中，吡咯替尼治疗经治HER2突变NSCLC患者ORR 30.0%，中位PFS 6.9个月，中位总生存（OS）14.4个月，具有良好效果。 因此，NRG1可能是肺癌中一个新型靶点，患者接受靶向治疗可能具有优于传统治疗的疗效。需要继续进行前瞻性临床研究确认靶向药物的疗效和安全性。 NRG1融合在实体瘤中作用的新研究小结 |
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