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正文 是药三分毒，因此需要仔细考量用药时间用药剂量等，以平衡好获益与风险。阿司匹林预防先兆子痫就是如此。 2023年2月，发表在《JAMA》的一项随机对照临床研究发现，先兆子痫高风险但妊娠24～28周sFlt-1:PlGF比值正常，可停用阿司匹林。 先兆子痫是一种严重的多系统疾病，导致2%～4%的妊娠并发症，在全球每年造成7万多孕产妇死亡和50万胎儿死亡。该病的典型特征是妊娠20周后出现高血压和蛋白尿。根据分娩时的胎龄，可将先兆子痫分为早发型先兆子痫（妊娠＜34周分娩）、早产先兆子痫（妊娠＜37周分娩）和足月先兆子痫（妊娠≥37周分娩）。与先兆子痫相关的并发症包括早产、胎儿生长受限、胎盘早剥、HELLP（溶血、肝酶升高和低血小板）综合征、癫痫发作（子痫）和其他终末器官损害（急性肾损伤、卒中、心肌梗死、肺水肿、视网膜脱离和肝功能障碍），孕早期发病尤为严重。 已经证明，阿司匹林可以将早产先兆子痫的发病率降低62%。虽然先兆子痫的确切病因尚不清楚，但阿司匹林能使环氧化酶-1失活，抑制前列腺素和凝血素的产生，从而抑制氧化应激、炎症和血小板聚集，并促进滋养细胞侵袭、螺旋动脉重塑和绒毛膜发育，这一现象主要发生在妊娠前3个月，并在妊娠20周完成。这也许可以解释为什么在妊娠11周0天到16周6天之间服用阿司匹林预防先兆子痫最有效。 妊娠11～13周，可基于将孕产妇特征、病史与各种生物物理和生化测量值数据相结合的多变量模型识别高风险病例，可识别出60%将发生早产先兆子痫的孕妇。妊娠早期先兆子痫筛查（妊娠11～13周）后允许在妊娠16周前开始服用阿司匹林（每日150 mg），直至妊娠36周。阿司匹林可能与围产期出血风险增加有关，这可以通过早期停用阿司匹林来减轻。 子宫胎盘缺血引起的可溶性fms样酪氨酸激酶-1与胎盘生长因子比值（sFlt-1:PlGF）升高，与临床发病前数周先兆子痫的发生有关。妊娠24周0天至36周6天，sFlt-1:PlGF cutoff值为38或更低可以准确地排除疑似患病妊娠个体先兆子痫。一项对子痫高风险孕妇进行的小型巢式病例对照研究显示，妊娠26～28周sFlt-1:PlGF比值正常，对排除早发性子痫的阴性预测值为100%。 发表在《JAMA》的这项研究，是为确定妊娠24～28周sFlt-1:PlGF比值正常的孕妇，停用阿司匹林预防早产先兆子痫是否不劣于继续服用阿司匹林。 这项多中心、开放标签、随机、3期、非劣效性试验，在西班牙9家妇产医院进行。 2019年8月20日～2021年9月15日招募了妊娠早期筛查期间先兆子痫风险高且妊娠24～28周时sFlt-1:PlGF比值≤38的孕妇（n = 968）；分析其中的936例（干预组：n = 473；对照组：n = 463）。随访至所有参与者分娩。 按1:1的比例，将纳入的患者随机分配到阿司匹林停药组（干预组）或阿司匹林继续服用至妊娠36周（对照组）组。 非劣效性界值为，组间早产儿先兆子痫发生率差异的95% CI上限低于1.9%。 936名参与者的平均（SD）年龄为32.4（5.8）岁；3.4%为黑人，93%为白人。 干预组早产先兆子痫发生率为1.48%（7/473），对照组为1.73%（8/463）（绝对差异为-0.25% [95% CI，-1.86%～1.36%]），表明具有非劣效性。 这项研究表明，在先兆子痫高风险但sFlt-1:PlGF比值正常的孕妇中，妊娠24～28周停用阿司匹林预防先兆子痫的效果不劣于继续服用阿司匹林。 既往两项荟萃分析表明，妊娠16周之前，每天服用阿司匹林100 mg或更高剂量，预防先兆子痫的效果最佳。然而，妊娠16周后每日服用阿司匹林100 mg或以上，可能会增加胎盘早剥和其他出血并发症的风险。出于这个原因，大多数指南建议在足月和分娩前停止服用阿司匹林，因为此时的孕妇出血风险最高。为了减少怀孕期间暴露于阿司匹林的个体，指南还建议将妊早期先兆子痫高风险孕妇分类阈值设定为筛查阳性率10%~15%。尽管妊娠期间服用阿司匹林存在安全问题，但关于何时停用阿司匹林意见不一。 本研究表明，在先兆子痫高风险且妊娠24～28周sFlt-1:PlGF比值≤38的孕妇中，妊娠24～28周停止服用阿司匹林与继续服用阿司匹林至妊娠36周预防早产先兆子痫的效果相同。此外，停用阿司匹林可能会降低轻微出血并发症或妊娠37周后的并发症风险。 在本研究中，阿司匹林剂量为150 mg，这是推荐的预防先兆子痫的最高剂量，所以停用可能会显著减少严重出血并发症。然而，未观察到早期停止阿司匹林治疗与罕见出血并发症（如胎盘早剥、母体颅内出血、产后出血和/或新生儿脑室内出血）减少之间存在相关性。这可能有以下原因：第一，这项研究没有足够的效能评估这些罕见结局，需要更大规模的研究来阐明这一问题；第二，两组患者在分娩前都停用阿司匹林，从而减少了发现产后和新生儿出血率差异的机会。 本研究最出于意料的结果是，对照组在妊娠37周及以后的妊娠并发症发生率更高。通常认为阿司匹林可以延缓先兆子痫的发作，从而将早产先兆子痫（未经治疗）转变为足月先兆子痫。因此，作者有理由认为干预组足月先兆子痫发生率更高，而不是相反。该试验的所有参与者的sFlt-1:PlGF比值≤38，因此早产先兆子痫的风险较低。一种可能的解释是，对于不再有先兆子痫风险的孕妇，妊娠后半段服用阿司匹林可能有害，这与妊娠16周后服用阿司匹林可能会增加胎盘早剥风险同理。 鉴于这些结果，阿司匹林的治疗仅限于真正先兆子痫高危孕妇，并尽可能短时间内给予。然而，鉴于两组患者并发症发生率较低，应在未来的研究中对不同剂量和治疗时间的临床意义进行考察。 这项研究主要的优势是，新的证据表明，在所有病例中，可能没有必要继续服用阿司匹林至妊娠36周。早期停药可以降低出血并发症和足月妊娠并发症的风险，还可以减少产妇的焦虑、治疗费用、就诊次数、超声扫描和医源性干预。另一个优势是，本研究遵循当前临床实践并使用与非参与者相同的随访方案，可能会增加这些结果的外部有效性。然而，这些发现应该在其他不同特征的人群中进一步证实。 总之，对于先兆子痫高风险但sFlt-1:PlGF比值正常的孕妇，或没必要继续服用阿司匹林至妊娠36周。 （选题审校：程吟楚 编辑：余霞霞） （本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。） 参考资料： JAMA. 2023 Feb 21;329(7):542-550. Aspirin Discontinuation at 24 to 28 Weeks' Gestation in Pregnancies at High Risk of Preterm Preeclampsia: A Randomized Clinical Trial https://pubmed.ncbi.nlm./36809321/ |
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