连载34——前药、代谢物和中间体专利解读（中）

郑希元, 刘国伟. 《医药新技术与专利法》[M]. 北京: 知识产权出版社, 2022, 150-152.

2.4.3前药与代谢物专利侵权案例

与前药和代谢物相关的最早案例是英国上议院[1]于1977年作出判决的Beecham v. Bristol案，由于海他西林在体内转化成氨苄西林，法庭认定海他西林的销售商侵犯了他人专利权。英国上议院认为，海他西林没有治疗价值或者其他附加价值。尽管涉案专利权利要求与侵权产品之间存在重要的结构差异，但实质上发挥药效的仍然是氨苄西林。[2]海他西林（Hetacillin，别名为缩酮氨苄青霉素）是由氨苄西林（Ampicillin，别名为氨苄青霉素）与丙酮缩合而成，在体内可水解出游离的氨苄西林，海他西林的作用比氨苄西林持久，口服应用血尿浓度比氨苄西林高，分布更广。

美国司法界对于涉及前药与代谢物的专利侵权案件往往采用：①“体内转化理论”，即针对化合物权利要求而言，专利权人还需要证明涉诉案件的确存在被诉侵权行为，使得药物在体内被转化为活性化合物；②“内在预期理论”，即内在的现有技术预期了整个发明以及发明中的每个要素。

针对“体内转化理论”，美国法院存在两种截然不同的判决。例如，在Ortho v. Smith案中，法院通过测定血液中存在诺孕酯的代谢物，并基于其与服用诺孕酯能够达到以相同方式获得同样的避孕效果，从而认定侵权行为成立；然而，在Marion v. Baker案中，涉诉专利保护特非那定酸代谢物TAM，专利权人认为Baker公司的产品在体内转化为TAM。地区法院认为，TAM为化学合成物，并非来自于体内转化，从而判定原告不侵权。具体理由包括：①该专利权利要求和说明书表明该药物只能通过合成得到；②专利说明书中没有提及通过体内新陈代谢转化得到该产品；③从专利审查过程和诉讼程序来看，专利权人描述的TAM都是“实质上纯的”。[3]

针对“内在预期理论”，在Schering v. Geneva案中，美国联邦巡回上诉法院认为，Schering公司针对口服氯雷他定代谢物去羧乙氧基氯雷他定（Desoloratadine）的涉案专利US4659716所要求保护的权利要求被Schering公司较早提交的披露母体化合物氯雷他定专利US4282233所内在预期。具体而言，尽管现有技术未对去羧乙氧基氯雷他定的“任何部分”进行明确描述，但由于以易于检测的量形成的代谢物去羧乙氧基氯雷他定是遵循在先专利US4282233中描述的施用氯雷他定的方法的“自然结果”，去羧乙氧基氯雷他定将不可避免地产生并作为代谢物存在，因此在先专利US4282233内在预期了去羧乙氧基氯雷他定作为化合物的权利要求。[4]

2.4.4代谢物专利布局案例

在进行化合物的药物代谢动力学研究时，可能会有意外发现：某一种或几种代谢物比药物本身的活性更强或者毒性更低。例如，辉瑞公司（原惠氏）原研的抗抑郁药盐酸文拉法辛（商品名为怡诺思），其于1993年12月28日在美国获得FDA批准上市，化合物专利已于2008年过期。而为了对抗仿制药的激烈竞争，避免专利悬崖的出现，以及填补怡诺思专利到期后可能出现的市场空缺，辉瑞公司特意推出琥珀酸去甲文拉法辛（商品名为Pristiq），并于2008年获得FDA批准，用于治疗成人抑郁症。琥珀酸去甲文拉法辛是盐酸文拉法辛的活性代谢产物（少一个甲基）的特定盐型，其抗抑郁的效果与文拉法辛相似，但可明显降低因药物相互作用引起的风险。琥珀酸去甲文拉法辛的化合物专利US6673838于2022年2月11日才到期，相当于是将盐酸文拉法辛的专利保护期延长了14年。[5]

舍曲林（Sertraline），其化学名为（1S，4S）-顺式-4-（3，4-二氯苯基）-1，2，3，4-四氢-N-甲基-I-萘胺，商品名为左洛复（Zoloft），是辉瑞公司研制的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake lnhibitor，SSRI），也是美国处方量最大的抗抑郁品牌药，其化合物专利US4536518已于2006年6月30日到期。在人类受试者中，已证明舍曲林代谢成（1S，4S）-顺式-4-（3，4-二氯苯基）-1，2，3，4-四氢-I-萘胺，其也被称为去甲舍曲林或降舍曲林。在舍曲林化合物专利到期之前，美国塞普拉科公司于2003年9月16日提交专利申请CN03822016.4并获得授权（授权公告号为CN100584818C），其发现舍曲林的代谢物去甲舍曲林的反式化合物，即反式4-（3，4-二氯苯基）-1，2，3，4-四氢-I-萘胺及其甲酰胺对治疗由单胺活性介导的CNS相关病症有用，与当前的治疗标准相比，其产生的副作用减小。可治疗的CNS病症包括但不限于心境障碍、焦虑病症、行为异常、进食障碍、药物滥用以及性功能障碍。

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[1] 2009年10月1日，英国最高法院正式成立，取代英国上议院成为英国的最高终审司法机构。

[2] DIVISION J C. Beecham group limited v. bristol laboratories limited and others［J］. Reports of Patent Design & Trade Mark Cases，1978，5：153-204.

[3] 彭晓琦，邓声菊. 中美前药制备专利侵权风险判定规则初探［J］. 中国新药杂志，2017，26（8）：860-864.

[4] DANIEL M BECKER. Inherent anticipation［J］. Nature Reviews Drug Discovery，2005，4：451.

[5] 黄璐，钱丽娜，张晓瑜，等. 医药领域的专利保护与专利布局策略［J］. 中国新药杂志，2017，26（2）：139-144.

目录

（下翻查看完整目录）

第1章 医药新技术与新政策 

1.1医药技术发展新趋势

1.1.1抗体药物偶联物

1.1.2双(多)特异性抗体

1.1.3NTRK融合基因靶向药

1.1.4膜内外蛋白降解技术

1.1.5AI制药与基因疗法 

1.2中国医药行业发展演变

1.2.1药品注册政策与上市分析

1.2.2医保谈判与集中带量采购

1.2.3授权合作与尽职调查 

1.3中国医药专利制度演变 

第2章 医药专利类型与授权、确权和侵权 

2.1化合物

2.1.1新颖性判断规则变化

2.1.2创造性判断思路与比较分析

2.1.3无效宣告请求阶段的修改与举证 

2.2盐

2.2.1中国典型案例分析

2.2.2美国典型案例分析

2.2.3中美案例比较研究 

2.3晶型

2.3.1国内外新颖性评判标准

2.3.2鉴别方法与新颖性评判案例

2.3.3美国创造性评判标准与实践

2.3.4中国创造性评判标准与实践

2.3.5中美创造性评判差异及启示 

2.4前药、代谢物和中间体

2.4.1前药侵权性质认定

2.4.2专利间接侵权法律制度

2.4.3前药与代谢物专利侵权案例

2.4.4代谢物专利布局案例

2.4.5中间体专利侵权案例

2.4.6启示与不同的声音 

2.5医药用途

2.5.1瑞士型权利要求的演进

2.5.2医药用途权利要求撰写方式

2.5.3中国新颖性评判标准与案例

2.5.4中国创造性评判标准与案例 

2.6制备方法与新产品制造方法

2.6.1制备方法专利侵权与创造性判断

2.6.2新产品制造方法专利侵权诉讼 

2.7手性化合物

2.7.1药理活性与毒副作用

2.7.2中欧新颖性评判标准分析

2.7.3中美创造性评判差异分析

2.7.4审查差异与启示 

2.8药物制剂

2.8.1药用辅料发明的中美评判标准

2.8.2剂型转换发明的创造性判断 

2.9药物组合物

2.9.1化学药组合物创造性评析

2.9.2中药组合物创造性评析 

2.10抗体

2.10.1肿瘤免疫疗法研究进展

2.10.2单抗药物市场之争

2.10.3中欧专利审查“支持”问题

2.10.4国外专利布局分析与举例

2.10.5国外专利布局考虑因素

2.10.6中欧专利审查创造性标准

2.10.7对我国医药企业的启示 

2.11基因与微生物

2.11.1中国基因专利创造性评析

2.11.2美国基因专利创造性评析

2.11.3微生物可专利性演变

2.11.4微生物专利无效与侵权诉讼 

2.12胚胎干细胞

2.12.1伦理要求变化

2.12.2可专利性案例分析

2.12.3中国相关法律规定

2.12.4其他国家/地区相关法律规定 

第3章 医药专利法律问题 

3.1优先权认定

3.1.1在后申请中缺少的技术特征

3.1.2技术方案是否实质相同

3.1.3在先申请是否为“首次申请” 

3.2商业成功

3.2.1商业成功的中美相关规定

3.2.2中国关于“商业成功”的案例

3.2.3美国关于“商业成功”的案例

3.2.4商业成功在中国的可操作性探讨 

3.3技术偏见

3.3.1“肯定的”技术偏见与“消极的”技术偏见

3.3.2中国无效诉讼案例

3.3.3美国同族授权专利审查档案

3.3.4案例分析与启示 

3.4实验数据

3.4.1说明书充分公开问题

3.4.2补充实验数据问题

3.4.3补充实验设计问题

3.4.4实验数据真实性问题 

3.5等同侵权

3.5.1数值范围特征

3.5.2封闭式权利要求

3.5.3放弃的技术方案 

第4章 医药专利法律制度 

4.1药品专利链接制度

4.1.1中美药品专利链接制度对比

4.1.2韩国和加拿大如何选择

4.1.3欧盟和印度如何选择

4.1.4中国实践中可能存在的困境 

4.2药品专利期限补偿制度

4.2.1计算方法

4.2.2适用对象

4.2.3保护范围

4.2.4限制规定差异 

4.3Bolar例外条款

4.3.1条款起源及发展状况

4.3.2中国Bolar例外条款

4.3.3Bolar例外条款与行政审批

4.3.4仿制药研发的未来出路 

第5章 医药专利典型案例评析 

5.1张某田诉欧意药业有限公司等侵犯发明专利权纠纷再审案

5.1.1案情概述

5.1.2最高人民法院的改判

5.1.3针对该案的法律分析

5.1.4该案所带来的启发 

5.2礼来公司诉华生公司发明专利侵权案

5.2.1案情概述

5.2.2针对该案的法律分析

5.2.3该案所带来的启发 

5.3国家知识产权局、中惠公司与众生公司发明专利权无效行政纠纷案

5.3.1案情概述

5.3.2光盘背景介绍

5.3.3判决要旨及诉讼应对策略

5.3.4新药光盘不能视为现有技术 

5.4确认不侵犯专利权若干问题的分析

5.4.1案情概述

5.4.2法理分析

5.4.3侵权比对分析

5.4.4禁止反悔原则

5.4.5本案带来的启发

案例索引

后记