|
肺癌是全球最为常见的恶性肿瘤之一，就国内而言，肺癌已成为恶性肿瘤导致死亡的首要原因，其中，非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的 80%，有接近 75% 的患者在发现时已处于中晚期，5 年生存率较低，预后不佳。 在针对 NSCLC 开发的治疗药物中，靶向表皮生长因子受体的小分子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）药物拥有较好的临床疗效，然而很多患者在治疗后可能出现肿瘤获得性耐药，这成为小分子靶向治疗肺癌所面临的一大挑战。 围绕肿瘤耐药，中山大学药学院张小雷团队通过研究发现了由一种RNA结合蛋白介导的代谢重编程促进 NSCLC 靶向治疗药物 EGFR-TKIs 获得性耐药的新机制，并基于此提出了一种有效的潜在治疗策略。目前，这项研究已经以“Metabolic Reprogramming Driven by IGF2BP3 Promotes Acquired Resistance to EGFR Inhibitors in Non–Small Cell Lung Cancer”为题发表在 Cancer Research 上。  （来源：Cancer Research） 近日，生辉采访到了张小雷教授，他围绕这项研究的发现、启示、下一步研究动向，以及先前研究成果转化等多个方面进行了解读与分享。 张小雷博士目前任中山大学药学院教授、博士生导师。现阶段，他课题组的研究主要围绕抗癌靶向药物开发与药理毒理学方面。截至目前，他以通讯作者在 Cancer Research、JHO、Redox Biology、APSB、Theranostics、BJP、JMC 等发表论文 20 余篇，曾主持国家自然科学基金、广东省自然科学基金等多项科研项目，已经获得国家发明专利授权 15 项、国际 PCT 专利 6 项。  ▲图｜中山大学药学院张小雷教授（来源：受访者） 为肿瘤耐药性开发新治疗策略 “代谢适应”是很多肿瘤的显著特征，而这可能会导致肿瘤针对一些药物出现获得性耐药。先前研究表明，很多肿瘤进入中晚期其代谢特征会出现变化，比如对氧化磷酸化的依赖增加，但目前尚不明确 NSCLC 是否通过代谢适应重构微环境导致耐药性。 在这项新研究中，张小雷和团队基于 NSCLC 患者样本，进行了转录组测序、数据库挖掘、代谢组学分析等，来探索代谢重构在NSCLC中的作用和机制。“通过大量试验分析，我们发现胰岛素样生长因子 2-mRNA 结合蛋白 3（IGF2BP3）在 EGFR-TKI 耐药的 NSCLC 肿瘤样本和细胞中出现 RNA 和蛋白质水平的上调。”他说道。 随后，他们进一步证实了 IGF2BP3 在体内 / 外均能促进 NSCLC 肿瘤细胞增殖和肿瘤发展，并降低肿瘤对于 EGFR-TKI 靶向药物治疗的敏感度。  ▲图｜IGF2BP3-COX6B2 轴调控的代谢重编程导致肿瘤耐药的作用机制示意（来源：Cancer Research） 为了探索其内在机制，他们结合转录组和 RIP 测序分析发现代谢途径是 IGF2BP3 介导肿瘤耐药的一条重要通路，其中，COX6B2 是发挥关键调控作用的下游靶点。接下来，他们通过生物学试验分析发现已经产生获得性耐药的肿瘤细胞通过 IGF2BP3-COX6B2 轴实现了从糖酵解到氧化磷酸化的代谢重编程。 “基于代谢组学分析，我们确定烟酰胺是肿瘤获得性耐药的代谢调控核心，其通过调节细胞内 NAD（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，辅酶Ⅰ）水平来驱动氧化磷酸化。”他指出。 “为了进一步探索该肿瘤获得性耐药的治疗策略，我们构建了对 EGFR-TKI 药物耐药的 CDX 模型和 PDX 模型，测试了氧化磷酸化抑制剂 IACS-010759 能否使已经产生耐药的肿瘤能够再次对 EGFR-TKI 药物治疗变得敏感。”他说道，“结果显示，IACS-010759 确实能够让耐药肿瘤变得敏感，并且其与 EGFR-TKI 药物联用能够显著提高抗肿瘤疗效。这意味着，IACS-010759 对于已经产生耐药的 NSCLC 患者是一种新的潜在治疗策略。”  ▲图｜抑制氧化磷酸化可增强 EGFR-TKI 药物疗效（来源：Cancer Research） 总的来说，这项研究证实了 IGF2BP3 在非小细胞肺癌中通过代谢重编程的方式导致 EGFR-TKI 获得性耐药并促进肿瘤发展，其中，代谢重编程在肿瘤获得性耐药中发挥关键作用，氧化磷酸化抑制剂在缓解这种耐药性的效果显著，有望基于此开发成为一种潜在疗法。 谈及下一步的研究动向，张小雷表示，“围绕这项发现，我们计划进一步研究能量代谢重构在肿瘤获得性耐药中的作用和机制，以期为克服靶向药物的获得性耐药，提供新的潜在靶点、候选药物分子以及治疗策略。”他说道，“把这项研究成果转化为临床应用并造福患者是我们的最终目标，当然，要推进到规模化的临床应用还有很长的一段路要走，比如，在这个过程中还需要进一步完善临床前评价指标以及完备的临床试验等。” 多种药物分子正联合公司推进临床试验 作为最常见的癌症类型，肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，严重威胁人类健康。“针对肺癌，比如 NSCLC，传统的药物治疗手段主要是化疗和分子靶向药物，其难点在于化疗的获得性耐药和分子靶向药物的获得性耐药。”张小雷表示。 随着当前医药产业和治疗手段的发展，在他看来，未来较有潜力的治疗策略是肿瘤免疫治疗+分子靶向治疗，或肿瘤免疫治疗+化疗。“但基于肺癌患者的基因型选择合适的药物治疗手段是关键，癌症患者的早筛和预防是重中之重。”他指出。 长期以来，张小雷课题组主要围绕分子靶向治疗、肿瘤免疫疗法，以及肿瘤微环境在免疫治疗及耐药中的作用和机制开展研究工作，围绕这些领域，他介绍了近年来所取得的一系列新发现。  （来源：Cancer Letters） 前不久，他和团队在 Cancer Letters 上发表了新的论文，揭示了肿瘤微环境巨噬细胞 TAM 调控 EGFR 靶向药物耐药的新作用和调控机制，以及通过靶向 TAM 重塑克服 EGFR 靶向药物耐药的新策略。  （来源：Journal of Hematology & Oncology） 今年 2 月，他们在 Journal of Hematology & Oncology 上发表论文，揭示了 VISTA（也称 PD-1H，属于 B7 家族成员）可以作为急性髓细胞白血病免疫治疗的潜在靶点，并开发出新型药物分子 W1046（一种强效和选择性 STAT3 抑制剂）能够显著抑制 AML 的增殖和存活，其可以作为免疫调节剂的用药新策略。  （来源：Journal of Medicinal Chemistry） 他们还曾发现腺苷受体作为代谢中间产物调控肿瘤微环境的新机制合作开发靶向微环境腺苷代谢的新型药物分子，以克服肿瘤免疫微环境屏障，提高单抗药物的敏感性。目前，这项研究已经发表在 Journal of Medicinal Chemistry 上。  （来源：Redox Biology） 去年 4 月，张小雷教授团队在 Redox Biology 发表论文，揭示了铁死亡在胃癌化疗耐药中的新机制，阐明“一靶多效”新策，并开发出克服胃癌化疗耐药的新分子，为晚期胃癌以及化疗耐药提供了一种新的治疗策略。 在产业化层面，张小雷课题组聚焦“难成药靶点”，作为主要贡献者发现了一系列转录因子 STAT3 抑制剂、G 蛋白抑制剂、Kras 抑制剂、腺苷受体 A2AR 靶向药物，以及寡核苷酸药物分子。“比如 BP-1-102、WZ-2-033，以及 GQ127 等，其中 BP-1-102 已于 2017 年以 1900 万美元实现技术转让，我们开发的其他部分药物分子正与第三方公司合作争取临床试验许可。”他说道。 免责声明：本文旨在传递生物医药最新讯息，不代表平台立场，不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准。本文也不是治疗方案推荐，如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 |
|
|
