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2型糖尿病（Type 2 diabetes，T2D）是一种进行性多因素疾病，目前在全球影响超过4亿人的健康，预计到2045年会增加至7亿人以上。因此，人们迫切需要可以深入阐释疾病进程，并有助于改善疾病治疗预测和个性化疗法的生物标志物。迄今为止，虽然已经发表了许多关于2型糖尿病的生物标志物的研究，但尚未有任何研究采用多组学方法来发现生物标志物，也没有系统地报告不同类别的代谢物如何影响疾病进展，而这种关联有可能为T2D疾病进展提供生物学见解。 基于“欧盟创新药物倡议-2糖尿病风险评估和进展(RHAPSODY)”的合作项目，莱顿大学医学中心等机构的科学家们通过研究来自欧洲3个大型队列（DCS、GoDARTS和ANDIS）共3000名糖尿病患者的样本，识别出了能帮助开发新型糖尿病个体化疗法的生物标志物分子（含3个类别：代谢产物、脂质和蛋白质）。相关成果发表于国际期刊Nature Communications：Identification of biomarkers for glycaemic deterioration in type 2 diabetes。 研究流程图 本研究共使用7个队列数据：
研究结果 1.代谢产物与糖尿病风险增加和进展有关 对三个发现队列进行荟萃分析，发现在基础疾病模型（age, sex, BMI）中有5种小代谢物与糖尿病进展显著相关，分别是高瓜氨酸（Hcit）、氨基己二酸（AADA）、异亮氨酸（Ile）、甘胆酸（GCA）、牛磺胆酸（TCA）。并且在多次测试调整后， AADA和Hcit依然与疾病进展显著相关（图1）。前人研究表明，AADA是糖尿病发生的危险因素，Hcit是糖尿病患病的危险因素，这与本研究结果一致。DESIR队列分析发现，Hcit是糖尿病患病的危险因素（OR=1.32，95%CI=1.05-1.66），但不是糖尿病发生的危险因素（HR=0.97，95%CI=0.73–1.30）。Ile是一种支链氨基酸 （BCAA），是胰岛素抵抗和 2 型糖尿病风险增加的公认危险因素，本研究也证实了Ile与糖尿病发生和患病有关。值得注意的是，本研究使用孟德尔随机化分析了2型糖尿病生物标志物的因果关系。结果并未发现与糖尿病发病有显著关联的代谢产物，尽管BCAAs被认为与2型糖尿病的病因有因果关系。 图1 与糖尿病发生和进展相关的代谢产物
2.血浆甘油三酯水平是糖尿病进展和发病的标志物 经过严格质量控制及筛选，本研究确定162种脂质进行研究。发现有9种脂质的水平在基础模型中达到显著水平，其中八种甘油三酯是早期胰岛素需求的危险因素，也是糖尿病发病的危险因素（图2，MDC队列），SM42:2;2是唯一与胰岛素进展风险降低相关的脂质，但在外部验证数据中与糖尿病发病风险增加相关(HR=1.1695% CI=1.06-1.27）。因果关系分析发现，磷脂酰乙胺PE18:0;0-18:2;0支持与2型糖尿病的因果关系。 图2 与糖尿病的发生和进展有关的脂质 3.血浆蛋白水平与糖尿病进展、糖尿病发病率和患病率相关 在基础模型中，发现所研究的1195个血浆蛋白中的98个的水平与胰岛素的使用时间有关。MIC-1/GDF15（GDF15）是与疾病进展最相关的蛋白质（HR=1.34，95%CI=1.01–1.79），并在ACCELERATE复制队列得到了验证（HR=1.22，95%CI=1.04–1.42）。 Nogo受体是与疾病进展第二相关的蛋白质（NogoR，HR=1.33，95%CI=0.78-2.27，图3）。在ANDIS队列中，NogoR的相关性也得到了验证（HR=1.20，95%CI=1.07–1.34，图3）。此外，NogoR也是糖尿病发生和糖尿病患病的危险因素（AGES-Reykjavik队列）。为了了解NogoR增加对葡萄糖代谢的潜在影响，研究对模型鼠进行标志物注射实验，发现NogoR可改善高脂肪高蔗糖喂养小鼠的葡萄糖耐量。相反，当长期注入严重高血糖db/db小鼠模型中时，NogoR倾向于降低胰岛素敏感性并进一步增加空腹血糖（图4）。因此，NogoR葡萄糖代谢在整个动物中的作用是复杂的，并且取决于疾病状态。 图3 血浆或血清中与胰岛素需求时间相关的蛋白质 图4 NogoR增强HFD小鼠的葡萄糖清除率和胰岛素敏感性 此外，研究对六种已鉴定的与糖尿病进展相关的蛋白质生物标志物进行孟德尔随机化分析，发现了三种蛋白质标志物（GDF15、IL-18Ra、FAS）与T2D存在因果关系。其中GDF15与糖尿病进展的因果关系前人已有报道，同时也为IL-18Ra、FAS与糖尿病的可能因果关系提供了理论支持。 小结 本研究在三个患者队列中进行了一项大型多组学研究，以发现糖尿病进展相关的脂质、代谢物和蛋白质生物标志物。研究的许多发现在独立的糖尿病进展队列中得到了复制，或对糖尿病发生和糖尿病患病进行了验证。特别是研究鉴定了与加速血糖恶化相关的9种脂质，3种代谢物和11种蛋白质生物标志物，并在临床前模型中提供生物学数据，证明NogoR的可能作用机制。引人注目的是，蛋白质和脂质数据的测量表明，糖尿病发病率和患病率的驱动因素可能与进展的驱动因素相似。因此，这种综合的、多学科的方法确定了具有潜在预后价值的生物标志物，为可能的疾病机制提供了证据，并确定了减缓糖尿病进展的潜在治疗途径。 参考文献 Roderick C. Slieker，Louise A. Donnelly，Elina Akalestou, et al. Identification of biomarkers for glycaemic deterioration in type 2 diabetes, Nature Communications (2023). DOI:10.1038/s41467-023-38148-7 |
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