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今天来聊聊药物制剂的稳定性研究 药物制剂的稳定性是指制剂保持其物理、化学、生物学和微生物学的性质,通过对制剂在不同条件(如温度、湿度、光线等)下稳定性的研究,掌握药品质量随时间变化的规律,为药品的生产、包装、贮存条件和有效期的确定提供依据,以确保临床用药的安全性和临床疗效。稳定性研究是药品质量控制研究的主要内容之一,与药品质量研究和质量标准的建立紧密相关。其具有阶段性特点,贯穿药品研发的全过程,一般始于药品的临床前研究,在药品临床研究期间和上市后还应继续进行。目前,SFDA和ICH、WHO 等均发布了有关稳定性研究的指导文件,对稳定性研究的意义、项目、方法、评价等进行了详细的规定,从而有效指导了药物研发。 一、稳定性研究设计的考虑要素 稳定性研究的设计应根据不同的研究目的结合原料药的理化性质、剂型的特点和具体的处方及工艺条件进行。 (一)样品的批次和规模 一般地,影响因素试验采用一批供试品进行,加速试验和长期试验采用三批供试品进行。稳定性研究采用的药物制剂供试品应是一定规模生产的产品，以能够代表规模生产件下的产品质量。药物制剂的处方、制备工艺也应与生产规模一致。 (二)包装及放置条件 稳定性试验要求在一定的温度湿度光照条件下进行这些放置条件的设置应充分之虑到药品在贮存、运输及使用过程中可能遇到的环境因素。药物制剂应在影响因素试验结果基础上选择合适的包装,在加速试验和长期试验中的包装应与拟上市包装一致。稳定性研究中所用设备应能较好地对各项试验条件要求的环境参数进行控制和监测。
(三)考察时间点 由于稳定性研究目的是考察药品质量随时间变化的规律因此研究中一般需要设置多个时间点考察样品的质量变化。考察时间点应基于对药品的理化性质的认识稳定性趋势评价的要求而设置。如长期试验中，总体考察时间应涵盖所预期的有效期,中间取样点的设置要考虑药品的稳定性特点和剂型特点。对某些环境因素敏感的药品,应适当增加考察时间点。 (四)考察项目 稳定性研究的考察项目应选择在药品保存期间易于变化,并可能会影响到药品的质量安全性和有效性的项目,以便客观、全面地反映药品的稳定性。根据药品特点和质量控制的要求,尽量选取能灵敏反映药品稳定性的指标。药物制剂稳定性研究一般包括化学、物理和生物学三个方面。
药物制剂生物学稳定性研究主要考察药物制剂滋生微生物的情况。如细菌或真菌等微生物使产品变质、腐败,甚至分解而引起的稳定性变化,以及中药汤剂的变质、水丸等的霉变等。 广义的生物学稳定性包括药物的药效学与毒理学变化、药物制剂被微生物污染。另外还应结合品种的不同特点有针对性地设计考察项目,重点考察影响药物质量的项目。如:注射剂至少应在考察起始和末期进行无菌检查。不应忽视产品特点,仅以常规或专属性较差的考察项目代替样品个性的考察,如对于易吸湿的药物不进行水分或干燥失重检查,无法全面、真实反映样品的稳定性。
(五)显著变化 稳定性研究中如样品发生了显著变化,则试验应中止。一般来说,药物制剂的“显著变化“包括： 1.含量测定中发生5%的变化,或者不能达到生物学或者免疫学检测过程的效价指标 2.药品的任何一个降解产物超出标准规定或者有些样品在考察过程中总杂质量没有增加,甚至减少了,但杂质个数增加了,并有新的杂质峰出现。 在这种情况下不能简单地通过计算,认为杂质没有超过规定限度,就符合要求了,而应仔细分析研究出现新杂质的原因必要时应进行杂质归属和结构确证并进行安全性研究。另外一种情况是没有很好地区分空白溶剂峰、辅料峰、有关物质峰和主峰,在计算有关物质时把辅料峰也计算在内,或者在除去溶剂峰、辅料峰时把降解产物峰也一并去除掉了,造成漏检。 3.性状、物理性质以及特殊制剂的功能性试验(如颜色、相分离、再混悬能力、结块、硬度、每掀给药剂量等)超出标准规定。 4.pH超出标准规定
5.制剂溶出度或释放度超出标准规定 (六)分析方法 评价指标所采用的分析方法应经过充分的验证能满足研究的要求,具有一定的专属性、准确性、灵敏度、重现性等。
二、稳定性研究的试验方法 根据研究目的和条件的不同,稳定性研究内容可分为影响因素试验、加速试验、长期试验、其他稳定性试验(制剂与用药器具的相容性试验配伍稳定性试验、多剂量包装产品拆封后的稳定性试验等)。 (一)影响因素试验 影响因素试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。药物制剂进行此项试验的目的是考察制剂处方的合理性与生产工艺及包装条件,为制剂工艺筛选、包装材料和容器的选择、贮存条件的确定等提供依据。同时为加速试验和长期试验应采用的温度和湿度等条件提供依据,还可为分析方法的选择提供依据。 影响因素试验一般包括高温、高湿、光照试验。供试品用一批进行，将供试品如片剂,胶囊剂,注射剂(注射用无菌粉末如为青霉素瓶装,不能打开瓶盖,以保持严封的完整性),除去外包装,置适宜的开口容器中,进行高温试验,高湿度试验与强光照射试验。如试验结果不明确,应加试两个批号的样品。 对于易发生相分离、黏度减小、易沉淀或聚集的药品(如软膏或注射剂),需通过低温或冻融试验来验证其在使用过程中的稳定性。对于需要溶解或者稀释后使用的药品,如注射用粉针剂、溶液片剂等,还应考察临床使用条件下的稳定性,即进行配伍稳定性试验。 以下是一些实验相关的具体操作方法： 1.高温试验 供试品置密封洁净容器中在60℃条件下放置10天,于第5天和第10天取样,检测有关指标。如供试品发生显著变化(如制剂含量下降5%)则在40℃下同法进行试验。如60℃无显著变化,则不必进行40℃试验。
2.高湿试验 供试品置恒湿密闭容器中,于25℃RH90%5%条件下放置10天,在第5天和第10天取样检测。检测项目应包括吸湿增重项。若吸湿增重5%以上,则应在25℃ RH75%±5%下同法进行试验;若吸湿增重5%以下,且其他考察项目符合要求,则不再进行此项试验。恒湿条件可以通过在密闭容器下部放置饱和盐溶液来实现。根据不同的湿度要求,选择NaCI饱和溶液(15.5~60℃,RH75%±1%)或KNO,饱和溶液(25℃RH92.5%)。液体制剂可不进行此项试验。 3.光照试验 供试品置装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照容器内,于照度4500lx±500l条件下放置10天,在第5天和第10天取样按稳定性重点考察项目进行检测,特别要注意供试品的外观变化。
以上为影响因素稳定性研究的一般要求。根据药品的性质必要时可以设计试验,探讨 pH氧、冷冻等其他因素对药品稳定性的影响。 (二)加速试验 加速试验是在超常条件下进行的,其目的是通过加速药物制剂的化学或物理变化,探讨药物制剂的稳定性,为处方设计、工艺改进、质量研究包装改进、运输、存提供必要的验用样品批次和考察时间还需符合相关注册技术要求。 具体到不同的变更情况,应结合变更目的以及药品特性,参照相关的注册技术要求，进行全面的稳定性研究。如: 1.处方工艺发生变更时,应通过影响因素试验考察新处方主药与辅料之间是否发生了相互作用,以及辅料之间是否发生相互作用。对至少1~3批生产规模产品或在GMP 车间生产的样品进行3~6个月加速及长期留样考察,并与原产品稳定性情况进行比较如果处方工艺的改变可能会对产品的有效期产生影响,则应对多批样品进行稳定性研究,获取较完整的稳定性信息,以推算产品的有效期。 2.包装材料/容器变研究。此类变更的核心研究工作稳定性研究应对新包装3批样品进行3~6个月加速试验及长期留样考察,注意比较同原包装条件下产品稳定性的差别。除根据药品特点进行的各项检查外，如果在稳定性研究中发现一些异常改变,应分析产生原因,关注药物和包装材料或容器之间是否可能存在相互作用考虑是否由于产生了相互作用引起异常改变。对于液体制剂或半固体制剂,尤其是含有有机溶剂的制剂,产品和包材发生相互作用的可能性比较大,重点考察包材中是否有成分渗出或迁移至产品内或者产品是否存在重量减少的情况等,并有针对性地开展相应的研究工作证明这种相互作用对药品质量、安全性的影响,必要时进行相互作用研究。在采用半通透性材料制成的包装容器盛装液体时,应考察低湿条件下药物的稳定性。
3.有效期变更。此变更申请主要依据长期留样稳定性试验结果,一般需采用至少3批生产规模产品按照产品上市注册时批准的稳定性试验方案进行考察,如果有充分的理由,也可采用中试规模产品进行稳定性试验,同时与变更前稳定性试验数据进行比较。如果稳定性试验方案与原产品上市注册时不一致,如检查项目和实验方法发生改变,需按照药品注册标准变更等有关技术要求进行相应的研究工作。延长药品有效期应不超过稳定性长期留样试验已完成的时间,药品有效期最长不超过5年。 4.变更储存条件。申请变更贮藏条件,尤其是放宽储存条件,应提供充分的稳定性研究资料证明药品在拟定的包装、贮藏条件和有效期内,药品质量仍能符合注册标准的相关要求,一般应对至少3批生产规模产品进行稳定性考察。放宽储存条件应以不降低药品的稳定性为前提,建议提供变更前后2种贮藏条件下样品的稳定性对比研究资料,以分析药品稳定性的差异。
三、稳定性研究结果的评价 药品稳定性的评价是对稳定性研究中的各项试验，如影响因素试验、加速试验、长期试验中得到的药品稳定性信息进行系统的分析和结果判断。 (一)贮存条件的确定 新药注册申请应综合影响因素试验、加速试验和长期试验的结果,同时结合药品在流通过程中可能遇到的情况进行综合分析。选定的贮存条件应按照规范术语描述。 (二)包装材料/容器的确定 一般先根据影响因素试验结果,初步确定包装材料和容器,结合加速试验和长期试验的稳定性研究的结果，进一步验证采用的包装材料和容器的合理性。 (三)有效期的确定 药品的有效期应综合加速试验和长期试验的结果,进行适当的统计分析得到，最终有效期的确定一般以长期试验的结果来确定。由于试验数据的分散性,一般应按95%可信限行统计分析,得出合理的有效期。如三批统计分析结果差别较小,则取其平均值为有效期如差别较大则取其最短的为有效期。若数据表明测定结果变化很小,表明药品是很稳定的则可以不做统计分析。 参考文献： 1、《药品注册管理办法》(局令第28号) 2、《化学药品注册分类及申报资料要求》第14号资料 3、“药物稳定性研究的试验资料及文献资料”相关内容。 |
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