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今天来和大家聊聊安全药理学研究的相关内容 摘要：安全药理学(safety pharmacology)研究是药物临床前安全性评价的重要组成部分,人用药物注册技术要求国际协调会于2001年制订的《人用药品安全药理学研究》(S7A指导原则)使该领域得到了迅速发展,近年来则越来越受到各国药品监督管理局和新药研发人员的关注。
一、概述 安全药理学研究的概念最早出现于1997年1CH的《实施新药临床研究所需非临床安全性试验的时间安排》(M3指导原则)和《生物技术药物的临床前安全性评价》(S6指导原则)中。这指导原则要求在非临床安全性评价中必须进行安全药理学研究以支持药物的人临床研究;而1CH在2001年制订的S7A指导原则重视了对药物的安全性评价与临床的相关意义。 在安全药理学这一概念被采用前,广泛使用的是一般药理学(general pharmacology)的概念。我国国家食品药品监督管理局(State Food and Drug Administration,SFDA)在2005年分布的《化学药物一般药理学研究技术指导原则》(下文简称2005《指导原则》)中指出,广义的一般药理学是指对主要药效作用以外进行的广泛的药理学研究,包括安全药理学和次要药效学(secondary pharmacology)研究;安全药理学主要是研究药物在治疗范围内或治疗范围以上的剂量时,潜在的不期望出现的对主要器官和系统生理功能的不良影响,即观察药物对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响,根据需要可能进行追加或补充的安全药理学研究。
可以看出,安全药理学研究着眼于发现药物的不良反应,从而使一般药理学纳入安全性评价的范畴。这是我国首次在法定文件中提出安全药理学的概念,同时明确指出该指导原则所指的一般药理学仅限于安全药理学研究的内容,这主要是因为国际上已把一般药理学归为药物安全性评价的重要组成部分。为与国际规范接轨,本文均采用安全药理学的概念。 二、目的和意义 参考我国2005《指导原则》和ICH的S7A指导原则,安全药理学研究的目的包括以下几个方面: 1、确定药物可能关系到人安全性的非期望药理学作用; 2、评价药物在毒理学和(或)临床研究中所观察到的药物不良反应和(或)病理生理学作用; 3、研究所观察到的和(或)推测的药物不良反应机制。 由此可见,通过安全药理学研究可以对药物的全面药理作用有一个基本认识,尤其是可以了解中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统这三大系统生理指标的功能性变化,并可补充一般毒性观察的不足，为全面开展毒理研究作准备,最大限度地保障在新药进入临床研究之前发现可能出现的治疗作用之外的不良反应。
(一)有助于了解新药的全面药理作用及作用机制 药物应用于人体,随着血液循环可分布到全身各组织器官。为避免对药物作用产生片面的评价,应对药物的全面作用有一个基本认识。如评价吗啡类镇痛药时,不能只看它的镇痛作用强度及持续时间，还要观察它的呼吸抑制作用及成瘾性等不良反应的强弱,只有对药物的全面作用有了基本了解才能对其主要药效学作用作出正确的评价。此外，安全药理学研究还有助于了解新药的作用部位及作用方式,探索新药的作用机制。
(二)有助于发现新的药理作用 安全药理学研究有利于发现药物新的药理作用，这样就有可能开发新的临床用途,使得一药多用。如抗癫痫药苯妥英钠,通过安全药理学研究发现它对心脏有作用,深入研究则发现它可发挥抗心律失常效应。 (三)为毒理学研究打下基础，是毒性试验的重要补充 新药的毒理学研究主要依靠急性毒性、长期毒性、特殊毒性等各种毒性评价手段,而安全药理学可为长期毒性试验打下基础。安全药理学研究可以比较全面地普查药物的主要作用部位、作用性质以及作用特点，这对长期毒性试验的实验设计具有重要的参考价值。而且设计长期毒性试验时，给药剂量、给药途径等的选择也可参考安全药理研究所得的结果。可见，有了安全药理学研究作为基础，就可使得长期毒性试验的设计更为完善，尽量避免因设计“漏洞”而造成的损失。 安全药理学研究也是各种毒性试验必不可少的补充。不少毒性作用不是用上述毒性试验所能发现的，而安全药理学研究则可通过较具针对性的检测说明问题。如一般毒性试验很难发现药物对高级神经活动的影响，但用迷宫试验、条件反应试验或操作式条件反射试验则不难发现药物的阳性作用。此外，安全药理学研究可采用不同种类和不同状态下的动物、不同层次的模型、不同的给药途径以及不同的仪器来进行测试,可动用的研究手段比毒性试验多,因此获取的信息也较多,当然这些信息要在整体动物上得以验证才有意义。 三、原则和要求 安全药理学研究作为药物临床前安全性评价的重要组成部分,主要是应用实验动物体内和体外的方法评价和预测新药在人体临床试验中可能出现的不良反应。我国已在2005《指导原则》中对药物的安全药理学研究提出了系统的原则要求,现结合ICH制订的S7A指导原则,将其归纳为以下要点。
(一)基本原则 1.试验管理 药物的安全性评价研究必须执行《药物非临床研究质量管理规范)(GLP)。由于一般药理学研究已纳入安全性评价的范畴,原则上必须执行GLP。对于重要系统的安全药理学研究应符合GLP追加和(或)补充的安全药理学研究应尽可能最大限度遵守GLP。但是由于安全药理学研究所涉及内容相当广泛,需要的试验条件复杂多变(如需多种仪器、多种生物材料,包括动物、体外试验等)对一些难以满足GLP要求的特殊情况也要保证适当的实验管理和数据保存。
2.试验设计 为了有效地排除非处理因素的干扰和影响使试验设计科学严谨、试验结果准确可靠,试验设计应符合随机、对照、重复原则,并遵循”具体问题具体分析”原则。 3.试验方法 应根据药物的特点和临床使用的目的合理地选择试验方法。试验方法应选用国内外公认的方法，包括科学而有效的新技术和新方法,观测指标应尽可能客观定量。
4、研究的阶段性 安全药理学研究贯穿于新药研究的全过程可分阶段进行。在药物进入临床试验前,应完成对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统影响的核心组合实验的研究。追加和(或)补充的安全药理学研究可在申报生产前完成。 5.可免做安全药理学研究的药物 (1)药理作用明确且体内血药浓度低或其他组织器官分布少的局部用药,如皮肤、眼科用药等。 (2)只用于治疗晚期癌症患者的细胞毒类药物,在首次用于临床前可免做安全药理学研究,但不包括具有新作用机制的此类药物。 (3)存在其他可能可免做安全药理学研究,如具有类似药效学和药动学的新的盐类药物。
(二)基本要求 1.受试物 安全药理学研究的受试物应采用制备工艺稳定、符合试用质量标准规定的样品。受试物应尽量与药效学或毒理学研究一致,并附研制单位的自检报告。 2.试验系统 为了获取科学有效的信息应选择最适合的动物或其他试验系统。选试验系统应考虑的因素包括试验系统的药效学反应,受试物的药动学特点，试验动物的种属、品系、性别和年龄试验系统的敏感性、灵敏度和重现性,以及受试物的背景资料。应说明选择特殊动物/模型和试验系统的原因。
(1)常用的实验动物:整体动物常用小鼠、大鼠、豚鼠、家兔和犬等。体内研究建议尽量采用清醒动物。使用清醒动物时，尽可能避免动物的疼痛和不适。如果使用麻醉动物，则要注意麻醉药物的选择和麻醉深度的控制。 (2)常用的离体试验系统:离体试验系统主要包括离体器官及组织、细胞、细胞器、受体、离子通道和酶。离体试验系统可用于支持性研究,如研究受试物的活性特点,或研究在体试验观察到的药理作用机制。
3.样本量和对照 为了科学合理地解释所获得的试验结果并符合统计学要求,试验组的组数以及每组动物数或离体样本数的设定应十分充分。小动物如小鼠和大鼠每组一般不少于10只,大动物如犬每组一般不少于6只。动物一般要求雌雄各半。试验设计应采用合适的阴性和阳性对照。 4.给药途径 设计整体动物试验时,首先应考受试物的给药途径与临床拟用途径一致。如果有多个临床拟用途径,则可分别采用相应的给药途径。如采用不同的给药途径,应说明理由。 5.剂量或浓度 (1)在体研究:安全药理学研究应确定不良反应的量效关系,如果可能也应对时效关系(如不良反应的发作和持续时间)进行研究。安全药理学的剂量应包括或超过主要药效学的有效剂量或治疗范围。如果安全药理学研究中缺乏不良反应的结果，试验的最高剂量应设定为相似给药涂径和给药时间的其他毒理试验中产生中等强度不良反应的剂量。在安全药理学的检测指标未产生不良反应时,在限制剂量的情况下可采用单一剂量。
(2)离体研究:体外研究应确定受试物的浓度-效应关系。无明显作用时,应对选择的浓度范围进行说明。 6.给药次数和观察时间 一般采用单次给药。如果受试物在给药一段时间后才能起效,或者重复给药的非临床研究和(或)临床研究结果出现安全性问题时,应根据具体情况合理设计给药次数。应结合受试物的药效学和药动学特性、受试动物、临床研究方案等因素选择观察时间点和观察时间。
7.数据处理与结果 评价应根据详细的试验记录,选用适当的统计方法，对试验数据进行定性和定量分析。结合药效学、毒理学、药动学及其他研究资料对统计结果进行综合评价,分析这些药理作用所提示的临床意义，为临床研究设计提出建议。 四、主要研究内容 |
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