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在古希腊神话中，命运三女神之一 Clotho 纺织生命之线，决定凡人的生死。以其名字命名的蛋白 Klotho 也正因被发现影响啮齿类动物的寿命。随后的研究相继证实，天生拥有更多 Klotho 蛋白的人往往更长寿。 2017 年，来自加州大学旧金山分校威尔神经科学研究所的成员 Dena Dubal 在小鼠和人类身上的研究表明：更多的 Klotho 蛋白意味着更好的认知功能。 如今，Dena Dubal 的研究更进一步证实了，注射 Klotho 蛋白能够增强衰老恒河猴的认知功能，为人体试验铺平道路。相关研究以题为“Longevity factor klotho enhances cognition in aged nonhuman primates”发表于 Nature Aging 期刊。 过去 5 年，Dena Dubal 及其课题组一直专注于 Klotho 和再生认知功能的研究。其课题组正在揭示女性长寿的机制、性染色体对神经退行性疾病的影响，以及正常和患病大脑中的长寿激素 Klotho。  ▲图 | Dena Dubal（来源：UCSF 官网） 长寿因子 Klotho 1997 年，来自日本的一组科学家发现一种近交变种小鼠衰老得更快、寿命更短，他们将这一特征追踪到一个失活的基因，并将其命名为 klotho。随后的实验在其他小鼠品系中证实了这一观察结果，并确定小鼠体内较高水平的 Klotho 蛋白可显著延长寿命（大约 30%）。 Klotho 是由 klotho 基因编码的蛋白质。Klotho 蛋白可以以膜结合形式或分泌的可溶形式存在。当整个 klotho 基因转录并翻译成蛋白质时，就会产生膜结合形式，一般存在于大脑和肾脏；当基因被剪接以去除跨膜部分时，就会产生可溶形式，一般存在于血液中。 Klotho 蛋白分为三个亚家族，具体形成取决于 klotho 基因的剪接方式。这些亚族是 α、β 和 γ。在大脑中，可溶性 α-Klotho 蛋白质是最丰富的形式。  ▲图 | Klotho 是由 klotho 基因编码的蛋白质（来源：[8]） 许多研究也已表明，Klotho 蛋白是一种长寿促进剂，包括人类在内，它的水平随着年龄的增长而降低。其中，携带被称为 KL-VS 的 klotho 基因版本的人会产生更多的这种蛋白质，通常寿命更长。 2014 年，Dena Dubal 和同事对 700 多名 52 岁至 85 岁之间的人进行了一系列认知测量测试。一些研究对象携带有益的 KL-VS 基因变异。类似的效果也出现在能产生高水平 Klotho 的基因工程小鼠身上。这些人和小鼠均表现出较高的认知功能。 那么，Klotho 是否可以像药物一样间歇性使用并具有类似的有益效果？Klotho 通过转基因过度表达和急性外周给药来改善小鼠的认知表现，而小鼠体内 Klotho 的全身升高可改善突触可塑性、认知和神经对衰老和阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病的恢复能力。 研究团队合成 Klotho 并将其注射到 18 个月大的小鼠体内（大约相当于 65 岁的人类）。单次注射后，提高了衰老小鼠导航和探索新领域的能力。 然后，研究小组转向帕金森氏症的小鼠，这种小鼠产生高水平的人类 α-突触核蛋白。接受治疗的小鼠在运动和认知功能测试中表现明显更好。 在年轻小鼠中同样得到了改善，仅 4h 就改善了工作记忆。 低剂量即可提高老年猴子认知能力 与人类一样，恒河猴也会经历年龄引起的认知衰退和突触变化，但与人类不同的是，这种下降是由突触变化而不是神经元损失引起的。 为了测试衰老恒河猴能否在注射 Klotho 蛋白后减缓或恢复认知功能。研究人员选择了 18 只恒河猴（平均年龄=21.78 岁；推定人类年龄=65 岁）。 团队首先制作了恒河猴来源的 Klotho 蛋白，并在小鼠身上进行了测试。按照 10μg/kg 剂量给药 4 小时后，小鼠长时程增强（LTP）增加，在 Y 迷宫中表现工作记忆增强。表明恒河猴形式的 Klotho 蛋白在小鼠大脑中具有生物活性。 接下来在衰老恒河猴中测试了 Klotho 蛋白，看看是否可以通过给予一定剂量的 klotho 来改善恒河猴的认知能力，并提高血清中的 Klotho 蛋白水平。每只猴子需要反复穿过迷宫、寻找食物以了解它们对最直接路径的记忆程度。  ▲图 | 恒河猴 Klotho 具有生物活性，可提高老年恒河猴的血清 Klotho 水平（来源：[1]） 结果显示，恒河猴在注射 Klotho 后，出现了明显的认知改善。虽然它们在简单迷宫中的平均成绩仅提高了 6%，但在较困难的任务中，它们的成绩提高了约 20%。但记忆力的增强被证明可以持续至少两周。 有意思的是，恒河猴的这种改善效果只存在于 10μg/kg 组，在 20μg/kg 和 30μg/kg 组中并未观察到显著性差异，但并未损害认知。但小鼠在更高的 Klotho 剂量下继续表现出认知增强。作者推测物种差异可能与猴子和小鼠大脑结构和网络复杂性增加有关。 总的来说，这些发现表明非人灵长类动物与人类共享复杂的遗传、解剖和功能大脑，也受益于 Klotho 介导的认知增强。这些发现还意味着，人类认知增强的治疗窗口可能需要体内更低、更“生理”的激素水平。 但 Klotho 如何增强认知能力的确切机制仍然是个谜。科学家推测，它可能会增强大脑神经元之间的连接，从而增强记忆力。 Klotho 或充当抗炎蛋白以延长寿命 在对 Klotho 有一定程度的了解和研究后，业内认为 Klotho 延长寿命的主要方式之一是充当抗炎蛋白。 炎症是身体防御病毒或受损细胞等有害刺激的一部分，控制炎症反应对于保护身体和保持健康是必要的。然而，当炎症反应不受控制或呈慢性时，它们对身体的伤害大于帮助，如心血管疾病、阿尔茨海默症，也是多种与年龄相关的疾病的危险因素。 大量实验已表明，Klotho 可抑制炎症过程中的两个关键角色。其中之一是 NF-kB，它是一种对于激活整个炎症途径至关重要的转录因子，在调节炎症蛋白的产生中起着至关重要的作用。 第二种是肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。TNF-α 是一种细胞因子，也是炎症反应的主要调节因子。细胞因子充当信使，向其他免疫细胞发送信号，将它们招募到受伤区域。 介于 α-Klotho 形式蛋白在大脑脉络丛中含量很高，因此被认为可能在保护大脑免受炎症性疾病和神经退行性变方面发挥重要作用。 2022 年 11 月，发表于 scientific reports 上的一篇文章描述了 Klotho 不仅可以预防炎症，还可以预防脑细胞死亡。这项研究指出 klotho 可能作为一种保护性蛋白质，有对抗神经退行性疾病和大脑衰老的新作用。  （来源：pixabay） 作者在体外培养了含有神经元和神经胶质细胞的细胞培养物，这可以形成大脑的免疫系统，对于调节神经炎症很重要。在利用脂多糖诱导炎症后，作者证实了 α-Klotho 可以抑制 NF-kB 炎症级联的激活；随后的实验又证实了，Klotho 能够保护神经元免于死亡。 显而易见，Klotho 是一种有趣的蛋白质，有可能改变对于神经退行性疾病和衰老的理解和治疗，但仍需要更多的研究来确定 α-Klotho 在神经退行性疾病中的作用。 免责声明：本文旨在传递生物医药最新讯息，不代表平台立场，不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准。本文也不是治疗方案推荐，如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 |
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