【原】FGF19：亟待开发的临床价值

成纤维细胞生长因子19（FGF19）亚家族包含FGF19、FGF21、FGF23三种蛋白，它们对FGFR1c、2c、3c和4受体显示活性，但不能与FGFR1b、2b和3b受体结合。

（数据来源Dolegowska K, et al. J Physiol Biochem. 2019）

与经典的FGF亚家族成员不同，FGF19亚家族蛋白仅具有微弱的肝素结合亲和力或没有肝素结合亲和力，这使它们能够进入全身循环并以内分泌方式发挥作用，以调节脂质和碳水化合物代谢的各个方面影响。下面我们具体看看FGF19的相关研究信息：

（数据来源AlphaFold）

FGF19由216个氨基酸组成，属于内分泌型胞外蛋白，1-24区段为信号肽引导分泌，主功能域为25-216区段，其中包括两对二硫键修饰：第一个二硫键有助于保持由β片层形成的延伸环。第二个二硫键稳定蛋白质主链，增强蛋白质的稳定性。

（数据来源Uniprot）

FGF19最初是在胎儿大脑中发现的，被认为在早期神经元发育中起着关键作用。后续在表达FGF19的转基因小鼠发现其代谢率增加和肥胖减少现象，首次揭示了FGF19参与代谢调节，进一步研究发现FGF19参与胆汁酸生物合成途径的反馈抑制，通过结合FGFR抑制缩胆囊素（CCK，一种已知可排空胆囊的肠道激素），在调节胆汁酸循环中起重要作用。

（数据来源Phuc P, et al. Cells. 2021）

采用ELISA检测304例肝细胞癌（HCC）患者血清FGF19水平，鉴定FGF19可能是HCC的潜在新型生物标志物，有助于改善 HCC患者的预后。

（数据来源Maeda T, et al. BMC Cancer. 2019）

主要原因在于FGF19和FGFR4的异常表达导致导致FRS2以及生长因子受体结合蛋白2 (GRB2)的募集，最终导致Ras-Raf-ERK1/2MAPK和PI3K-Akt通路的激活，刺激肿瘤增殖，进而导致HCC。

（数据来源Bo Xu, et al. JCI Insight. 2021）

另外FGF19和FGFR4通过依赖GPBAR1-cAMP-EGR1轴的自分泌途径也可促进胆囊癌（GBC）进展。

（数据来源Chen T, et al. Oncogene. 2021）

FGF19也可能是筛查肺癌的新诊断指标，与FGFR4结合驱动肺鳞状细胞癌（LSQ）的进展。为FGF19驱动的LSQ中使用阻断FGF19/FGFR4信号轴疗法提供了新思路。

（数据来源Li F, et al. Oncogene. 2020）

作为与许多疾病有关的代谢调节剂，尤其是FGF19关联FGFR4信号通路，引发人们对使用新药或现有药物靶向该通路的兴趣。目前围绕FGF19已有105项已进行和在进行的临床试验，而NGM282（Aldafermin，一种工程化的FGF19类似物）似乎是目前正在进行临床试验最有前途的治疗剂之一。接受Aldafermin治疗的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者，肝脏脂肪含量显着降低，并有改善纤维化的趋势，对代谢性/胆汁淤积性肝病患者的给药表明，该药物抑制了甘氨酸结合的疏水胆汁酸，其具有高细胞毒性和去污剂活性，并允许将Aldafermin用于治疗胃肠道和肝脏疾病。

（数据来源NGM Biopharmaceuticals, Inc）

对FGF19作为治疗剂的持续研究，相信在不久的将来，一些新的和令人兴奋的临床应用即将出现。