 最新证据显示，慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者在共价布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂治疗失败后有可能导致患者的结局不良，因此需要新的治疗方案。Pirtobrutinib是一种高选择性、非共价(可逆)新型BTK抑制剂，被设计用于重建BTK抑制作用。在本期的新英格兰杂志（NEJM）中，一项有关复发性或难治性b细胞癌患者接受了pirtobrutinib治疗的1 ~ 2期试验已经发布。结果显示，pirtobrutinib对既往接受过大量治疗，并且接受过共价BTK抑制剂的CLL或SLL患者有效。下面就让小编通过这项试验来带领大家回顾一下CLL及SLL目前的治疗现状以及对BTK抑制剂疗法的未来展望。 慢性淋巴细胞白血病(CLL)和小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)是B细胞克隆性增殖的肿瘤性疾病。CLL是西方国家最常见的白血病。当疾病的主要临床表现为淋巴结肿大，但CLL和SLL均涉及同一类型B细胞的恶性转化时，称为SLL。虽然化学免疫疗法仍然是一部分患者的重要选择，但在过去10年中，大多数CLL或SLL患者的国际标准治疗已逐渐转向靶向治疗，如共价布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂和b细胞淋巴瘤2 (BCL2)抑制剂维奈托克。  BTK抑制剂 在共价BTK抑制剂中，第一个获批的是伊布替尼。最近，共价BTK抑制剂阿卡替尼(acalabrutinib)和赞布替尼(zanubrutinib)在复发性或难治性疾病中显示出了与伊布替尼相比的安全性或疗效优势。虽然共价BTK抑制剂显著改善了CLL或SLL患者的结局，但它们并不能治愈。现有的共价BTK抑制剂都具有共同的耐药机制，因此在对该类药物的另一种成员耐药的情况下，按顺序使用时无效。因此，一旦患者在接受上述任何一种药物治疗期间发生疾病进展，其余的治疗选择就有限。在这一情况下，化学免疫疗法和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂的疗效持久性有限、不良事件不可接受或两者兼有。 BCL2抑制剂 在接受共价BTK抑制剂治疗的复发性CLL或SLL患者中，维奈托克已显示出疗效，其中65% ~ 85%的患者达到缓解。维奈托克的一个局限性是可能导致快速的肿瘤溶解综合征，这使得一些患者需要仔细增加剂量并住院监测。这些后勤方面的挑战可能难以管理，特别是对于获得医疗资源有限的患者和有临床显著合并症的患者。即使在接受维奈托克治疗的患者中，疾病控制的持续时间也约为2年，而且现在有越来越多的患者同时接受了共价BTK抑制剂和BCL2抑制剂治疗。这些既往接受过大量治疗的患者结局极差，至后续治疗失败或死亡的中位时间不到6个月。 Pirtobrutinib是一种选择性、非共价(可逆)BTK抑制剂，可同时抑制野生型和c481突变型BTK(与共价BTK抑制剂耐药相关的最常见突变)，效力相当低，旨在解决共价BTK抑制剂的几个局限性。Pirtobrutinib最近获得美国食品药品监督管理局(fda)批准，用于治疗接受包括BTK抑制剂在内的两线全身性治疗后的复发性或难治性套细胞淋巴瘤。 本期新英格兰杂志中，研究者开展了一项1 ~ 2期试验(BRUIN)，在这项试验中，复发性或难治性b细胞癌患者接受了pirtobrutinib治疗。研究者在本文中报告了既往接受过BTK抑制剂治疗的CLL或SLL患者的疗效结果，以及所有CLL或SLL患者的安全性结果。  试验方案 在BRUIN 1 ~ 2期试验中，复发性或难治性b细胞癌患者适合接受pirtobrutinib治疗。这项1 ~ 2期试验在10个国家(澳大利亚、法国、意大利、日本、波兰、韩国、瑞典、瑞士、英国和美国)的49个研究中心开展。患者在本试验的1期部分或2期部分接受了pirtobrutinib单药治疗。在1期研究中，患者以28日为一个周期接受每日1次25 ~ 300 mg剂量的吡托替尼治疗。在2期试验部分，患者接受了每日1次，每次200 mg的推荐剂量。治疗持续至疾病进展、出现无法接受的毒性作用或患者退出。如果研究者认为疾病进展患者有明显的临床获益，则可继续治疗。 在CLL或SLL患者中，主要终点是根据2018年慢性淋巴细胞白血病国际研讨会缓解标准达到的总体缓解(部分缓解或更好)。其他终点包括总缓解(包括伴淋巴细胞增多的部分缓解)、无进展生存期、总生存期、安全性以及对生物标志物的探索性分析。 试验结果 共计317例CLL或SLL患者接受了pirtobrutinib治疗，包括247例既往接受过BTK抑制剂治疗的患者。在这247例患者中，既往接受治疗的中位线数为3(范围，1 ~ 11)，100例患者(40.5%)还接受过维奈托克等b细胞淋巴瘤2 (BCL2)抑制剂治疗。吡托替尼治疗后达到总缓解的患者百分比为73.3%(95% [CI]， 67.3 ~ 78.7)，如果将部分缓解伴淋巴细胞增多纳入研究，则这一百分比为82.2% (95% CI, 76.8 ~ 86.7)。中位无进展生存期为19.6个月(95% CI, 16.9 ~ 22.1)。在接受吡托替尼治疗的全部317例CLL或SLL患者中，最常见的不良事件是感染(71.0%)、出血(42.6%)和中性粒细胞减少(32.5%)。中位治疗持续时间16.5个月(范围，0.2 ~ 39.9)时，通常与BTK抑制剂相关的一些不良事件的发生率相对较低，包括高血压(14.2%的患者)、心房颤动或心房扑动(3.8%)以及大出血(2.2%)。317例患者中有9例(2.8%)因与治疗相关的不良事件停用吡托替尼。  尽管之前使用过共价抑制剂，但CLL和SLL肿瘤对BTK介导的b细胞受体信号传导几乎普遍依赖。因此，序贯使用共价BTK抑制剂，随后使用吡托替尼可能有意义地延长靶向这一关键通路依赖性的临床获益的总时间。重要的是，最近的数据提示，对于既往接受过非共价BTK抑制剂治疗的患者，维奈托克仍然有效。pirtobrutinib与其他活性药物的适当顺序和联合用药尚未确定。这些数据表明，接受共价BTK抑制剂治疗后的CLL或SLL患者接受吡托替尼治疗有效。 在这项1 ~ 2期试验中，对于既往接受过大量治疗，并且在之前接受共价BTK抑制剂治疗期间发生疾病进展的CLL或SLL患者，非共价(可逆)BTK抑制剂吡托替尼显示出疗效。这些研究结果表明，无论之前的共价BTK抑制剂治疗是否因疾病进展、毒性作用或其他原因而停止，使用吡托替尼重新恢复BTK抑制作用都是一种潜在的治疗方案。数项正在进行中的临床试验正在评估pirtobrutinib治疗b细胞癌的效果，包括4项评估pirtobrutinib治疗CLL或SLL患者的3期国际性随机试验。 Pirtobrutinib具有良好的药代动力学特性，具有较高的口服生物利用度和较长的半衰期(约19小时)，从而达到持续的血浆药物水平，因此可以在整个给药间期持续抑制BTK，而不考虑BTK的内在转复速率。匹托替尼的选择性除了使其能够覆盖补益性BTK靶点之外，还可最大限度地减少可能导致毒性作用和降低剂量强度的脱靶抑制。之前的报告也已确定BTK C481突变是对所有现有共价BTK抑制剂耐药的共同机制。相比之下，pirtobrutinib的可逆结合模式不需要对C481残基进行共价修饰。因此，pirtobrutinib在这些突变的情况下仍具有效力。对新型BTK抑制剂(共价[赞布替尼]和非共价[吡托替尼])的获得性耐药机制仍在研究中。已有小规模病例系列报道，但需要更多数据来更好地指导适当的治疗顺序，并了解潜在的交叉耐药模式。 声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 本文版权归找药宝典所有，任何个人或机构转载需获得找药宝典授权，在授权范围内使用，并标注来源“找药宝典”。 |
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