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人表皮生长因子受体2（HER2）是乳腺癌重要的驱动基因和预后指标，也是抗HER2靶向药物治疗的主要预测指标。2021版中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南在原有HER2阴性定义的基础上，新增了HER2低表达的定义，将 IHC 1 或IHC 2 且ISH阴性的患者定义为HER2低表达。自此乳腺癌从HER2 阳性和 HER2 阴性的二分法，迈入了HER2-0，HER2低表达（HER2-low），HER2阳性三分法。而随着DS-8201这一新型抗HER2药物的出现，加速提高了人们对HER2低表达这一组患者的认识，虽然目前对于HER2-low这一组乳腺癌生物学行为和临床特征的研究还比较缺乏，它是否能作为乳腺癌中新的一种亚型仍需要更多的研究，但HER2低表达的提出为这部分患者提供了新的治疗思路，从此开启HER2低表达乳腺癌治疗新时代。 目前，新辅助治疗（NAC）已成为缩小肿瘤大小、降低肿瘤分期、增加手术机会和提高保乳率的标准临床实践。若在NAC中加入曲妥珠/帕妥珠单抗，HER2阳性乳腺癌患者病理完全缓解率（pCR）可显著提高，但是对于non-pCR患者在治疗过程中出现的HER2状态高度不稳定性会影响患者的治疗疗效及预后生存。因此，新辅助治疗前后HER2状态的演变及其相关的临床病理学特征是我们需要关切的问题。 HER2阳性患者经新辅助治疗后达到pCR比例较高。2012年NeoSphere研究首次提出化疗联合双HER2阻断剂曲妥珠单抗（Trastuzumab）和帕妥珠单抗 (Pertuzumab)提高总体PCR率（约40%）[1]。随后在许多研究中都得到相同的结果，中华医学会外科学分会乳腺外科学组发起一项多中心真实世界研究（CSBrS-015），分析早期HER2阳性乳腺癌临床病理学特征及接受新辅助治疗疗效。研究指出，联合双靶与联合单靶两组相比，在患者年龄、T分期、N分期、临床分期上均有统计学差异，而与激素受体状态无统计学差异（表1）。复旦大学肿瘤医院在USCAP中也发表了有关HER2阳性乳腺癌患者有关新辅助疗效相关的临床病理特征，结果指出：在480例Her2阳性乳腺癌患者中，有209例在新辅助治疗后获得了pCR，pCR率为43.5%；双靶治疗患者pCR率高于单靶治疗患者，且HER2 3 患者的pCR率(49%)显著高于IHC-HER2 2 患者的pCR率(26.1%)(p<0.001)。FISH检测中HER2的平均拷贝数越高，pCR率越高。同时ER的表达水平与新辅助治疗的疗效呈负相关，ER阳性组的pCR率（28.2%）显著低于ER阴性组（55.8%）（p﹤0.001）。管腔内B型患者的pCR率（29.1%）低于HER2过表达型（55.8%）（p﹤0.001）。此外，结果还显示，较高的Ki-67增殖指数与较高的pCR率（p﹤0.001）相关。肿瘤大小≤2 cm组的pCR率最高（57.7%），而肿瘤大小> 5 cm组的pCR率最低（31.1%），两组间差异有统计学意义（p = 0.005）。HER2阳性的患者在新辅助治疗过程中尤其加上双靶治疗时，患者的获益是比较可观的。多种临床病理特征与Her2阳性乳腺癌新辅助治疗的疗效显著相关。深入探讨这些临床病理特征与her2阳性乳腺癌新辅助治疗疗效之间的关系，对治疗决策和疗效预测具有重要意义。表1 HER2阳性乳腺癌患者新辅助治疗后的临床病理特征2022年，法国保利-卡尔梅特斯研究所，研究者将2005年1月至2021年6月年间的1111例接受新辅助化疗的患者进行了评估，其中456例（41%）患者为HER2低表达，655例（59%）患者为HER2-0（图1）。Her2低表达中包括63%的激素受体（HR）阳性和37%的HR阴性（p < 0.001）。与HER2-0组相比，HER2-低表达组HR阳性率过高(63% vs. 45%；p<0.001）。在单因素分析中，HER2低表达的状态也与肿瘤分级相关，3级分级低于HER2-0状态（47% vs. 53%；p < 0.008），在患者的年龄、临床T、N分期、病理类型、乳腺手术类型、手术腋窝探查等方面，差异均无统计学意义（表2）。在整个人群中，HER2-低表达肿瘤的pCR率（23%）低于HER2-0（30%）（p = 0.013）（表3）。在HR阳性的患者中，HER2 低表达的病理完全缓解（PCR）低于HER2-0（10% vs. 16%, p = 0.046），但在HR阴性的患者中，HER2低表达和HER2-0患者的PCR无显示差异（46% vs. 42%）（表3）。因此，该研究的结论是：HER2状态不影响HR阴性患者的pCR，而HER2低表达与HR阳性患者较低的pCR率相关。pCR患者的3年无病生存期（DFS）比non-pCR的患者更长（补充图1）。HER2-0和HER2低表达患者的3年DFS相似（补充图2）。无论pCR的患者还是non-pCR的患者中，HER2-0和HER2低表达组之间3年DFS均无差异（图3A）。根据HR状态来观察，无论HR阳性或阴性患者中，pCR组和non-pCR组HER2-0和HER2低患者的3年DFS均无明显差异[2]。这点与Denkert等人研究结果不同，在Denkert等人的研究发现：在整个人群和HR阴性患者中，HER2低表达患者的DFS和OS均长于HER2- 0患者，而且这些差异在多变量分析中仍然显著[3]。HER2低表达乳腺癌作为在原有HER2阴性定义的基础上新提出的类别，可能具有不同临床病理特征、生物学行为、化疗敏感性以及预后。目前的研究结果不尽相同，未来需要更多的研究数据来进一步探讨。
新辅助化疗后HER2表达状态与临床病理学特征的关系重庆医科大学搜集了905例经过新辅助治疗后的患者，观察HER2-0和HER-2-low两组患者的临床病理学特征。结果显示：两组患者在病理分期 (P = 0.014)、组织学分级(P = 0.001)、ER状态(P＜0.001)，孕激素受体(PR)状态(P＜0.001)、NACT方案(P = 0.032)和NACT疗效(P = 0.037)之间存在统计学差异。在HER2低表达乳腺癌中，组织学分级(P = 0.032)、ER (P = 0.002)、Ki-67 (P＜0.001)和HER2状态(P = 0.025)是ER阳性乳腺癌实现pCR的独立影响因素，而在ER阴性乳腺癌中只有病理分期(P = 0.001)和Ki-67 (P = 0.018)是实现pCR的独立影响因素(图4)。同时，ER阳性状态下，HER-2-low和HER-0两组PCR之间存在差异（P=0.014）[4]。南京医科大学第一附属医院回顾性分析2014 - 2021年间436例，既往接受NAC乳腺癌患者，HER2 -low 组中HR阳性患者比例显著高于HER2-0组(82.8% vs 52.0%， p＜0.001)。HER2 -low组Ki67低表达患者较多(23.9% vs 16.2%， p = 0.045)，乳房切除率较高(94.5% vs 88.9%， p = 0.031)，肿瘤大小较大(21.6 vs 17.8 mm, p = 0.028)[5]。目前已经有多项研究支持HER2低表达的乳腺癌患者在经过新辅助治疗后具有独特的临床病理学特征，且较HER2-0患者PCR低，预后差，使用ADC药物可能会更好地改善大多数乳腺癌患者的预后。 
图4. Ki67高表达患者中HER2-low组和HER2-0组的pCR率。HER2-low表达在接受NAC患者中，基线活检和残留疾病(RD)之间的HER2状态存在高度不一致性，主要表现为从 HER2-0 转变为 HER2-low 和从 HER2-low 转变为 HER2-0 表型，而HER2 阳性状态是最稳定的(图5)。2023年USCAP中Rochester大学和河北医科大学第四医院在新辅助治疗前后HER2-low与HER2-0相互转化的研究中均显示：新辅后HER2-low向HER2-0转化占比均较高，在HR阴性组中HER-2不一致性高于HR阳性组。针对新辅助治疗前后HER2动态演变，NPJ Breast Cancer中一篇文章显示：HER2-low乳腺癌患者 pCR 率最低，其次是HER2-0患者。在HR阳性/ HER2-low患者中，根据残余增殖性肿瘤负荷（RPCB）和CPS-EG评分，患者复发风险较高。但是比较可惜的是，在此研究中并未发现HER2-0 和 HER2-low无病生存期（DFS）有显著性差异，在评估HR阳性组中，HER2-0和HER2-low也并未发现DFS 的差异[6]。新辅助治疗后的 HER2 表达缺失可能赋予乳腺癌患者额外的负面预后特征。III期临床研究KATHERINE发现与RD HER2保持阳性的患者相比，RD HER2转阴的患者具有HER2 基因/ CEP17比率≥4的比例较低且接受双靶向新辅助治疗的比例较高的特点，使用ADC偶联剂的受试患者无浸润性疾病生存率达到100%，可见ADC药物对于HER2不稳定性造成的困扰是一个可观的解决途径。同时，此研究发现化疗 曲妥珠单抗新辅助治疗后仍有残余浸润性病灶的患者中，与术后曲妥珠单抗辅助治疗相比，14个周期的T-DM1（ADC剂恩美曲妥珠单抗）提高无浸润性疾病生存率，远处复发风险明显降低。基于KATHERINE此，我国CSCO指南推荐T-DM1用于新辅助治疗后有残余病灶的HER2阳性乳腺癌的辅助治疗。总之，HER2低阳性表达在新辅助治疗后从原发性BC到RD表现出高度的不稳定性。抗体-药物偶联物的临床试验可能对乳腺癌患者治疗带来新的希望。图5 在新辅助化疗未能实现pCR的患者中，从基线活检到残留病变的HER2表达演变。在2023年的uscap中，复旦大学附属肿瘤医院搜集了173例既往接受化疗和Her2靶向新辅助治疗的乳腺癌患者，根据HER2 FISH检测结果再进行细分组：分为A组：HER2/CEP17＜2.0, HER2平均拷贝数≥6.0；B组（HER2低扩增组）：2≤HER2/CEP17＜3, 4≤HER2平均拷贝数＜6；C组：2≤HER2/CEP17＜3; HER2平均拷贝数≥6.0；D组：HER2/CEP17≥3.0，HER2平均拷贝数≥4.0，研究结果提示：B组（HER2低扩增组）抗HER2靶向新辅助治疗效果最差，PCR率最低（仅3.1%），预后最差。随着新型HER2靶向ADC药物T-DXd的问世，HER2-low这部分乳腺癌患者取得了突破性的治疗获益，而进一步探索T-DXd在HER2极低表达（IHC 0到1 ）乳腺癌患者中治疗活性的DESTINY-Breast06研究也正在开展，既然HER2低扩增组这部分患者不能在传统抗HER2靶向新辅助治疗中获益，那么这组人群能否在T-DXd药物治疗中获益呢？未来，希望有更多的研究关注到HER2低扩增组这部分人群，找出新的治疗方案，提高患者的预后，改善生存。 夏庆欣 主任医师 硕士生导师
河南省肿瘤医院临床病理中心 病理科 主任国家卫健委能建与继教中心淋巴瘤专科建设病理组专家 河南省抗癌协会肿瘤病理专委会 副主任委员 河南省医学会病理学分会乳腺学组组长 中国抗癌协会肿瘤病理专委会常委 中国抗癌协会淋巴瘤专委会委员 中华医学会病理学分会淋巴瘤学组委员 中国医师协会病理科分会委员 中国研究型医院学会肿瘤病理专委会 副主任委员
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