马青峰教授：急性卒中救治进展——院前急救及再灌注治疗

素问镜听 2023-07-13 发布于河北

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急性卒中是导致死亡和长期残疾的主要原因之一，严重危害人类身体健康，我国尤其面临着沉重的卒中负担。尽早通过再灌注治疗，使阻塞的血管畅通、减小梗死面积、挽救缺血半暗带，减少对神经系统的损伤，是临床治疗急性卒中的主要措施。然而，血管内再灌注治疗的获益具有强时间依赖性，许多患者由于发病到入院时间过长而失去最佳治疗时机。因此，影响患者达院的因素成为减少院前延误、提高患者获得溶栓和血栓切除治疗机会的重要探讨方向。

目前，减少院前延误是提高溶栓比例、改善患者预后的重要手段，也是当下的研究热点方向。如院前使用卒中量表筛选和分诊患者、针对大血管闭塞（LVO）急性卒中患者的转运策略选择，以及新技术（远程医疗系统、移动卒中单元等）的运用等。此外，在再灌注治疗措施的选择和实施方面也取得了较大进展，如延长溶栓时间窗、除阿替普酶（ALT）外的溶栓药物、“桥接”和“反桥接”治疗、大面积梗死取栓治疗、后循环取栓治疗、取栓辅助抗血小板治疗等。

一、院前急救

移动卒中单元

目前，指南推荐急性卒中患者尽快进行溶栓治疗。2003年德国Fassbender提出“移动卒中单元（MSU）”概念，即一种配备车载移动CT扫描仪、实验室检测设备、信息化支持系统、以卒中救治人员为主导的多学科团队救护车，其能够进行院前溶栓治疗。

多项临床研究证明，相较于传统救护车转运患者的治疗方式，MSU具有缩短急性卒中患者发病至治疗的时间、提高溶栓率、改善院前分诊，以及改善患者短期和长期神经功能预后的优点。同时，技术进步也在推动MSU进一步发展，如脑扫描装置轻量化，辅以AI算法等技术，将推动院前卒中急救从转运向干预发展。

院前卒中筛选和分诊流程

美国卒中协会/美国心脏协会（ASA/AHA）发布的关于卒中患者院前分类转运流程的共识，提供了一套筛选与分诊患者的流程。具体如下：

（1）院前急救系统（EMS）人员受理呼叫，并使用院前卒中标准化量表如辛辛那提院前卒中量表（CPSS）、洛杉矶院前卒中量表（LAPSS），识别疑似卒中患者；

（2）获取患者最后表现良好时间（LKW）和症状出现时间，并使用卒中量表如动脉闭塞快速评估量表（RACE）、洛杉矶运动量表（LAMS）、卒中现场评估和分类转运评分（FAST-ED）等，快速评估患者卒中严重程度和颅内LVO的可能性；

（3）若患者满足疑似LVO、LKW<6 h、前往具有血栓切除能力的综合卒中中心（CSC）时间不超过15 min、且前往该中心可使用ALT静脉溶栓治疗四个条件，则患者可直接转运至最近的CSC 。

以上任一条件不符者，均推荐患者被转运至最近的卒中中心救治。

其他院前卒中分诊流程：斯德哥尔摩院前卒中分诊系统（SSTS）是一种院前分诊流程，用于筛选符合血管内血栓切除术（EVT）条件的患者，联合症状严重程度和救护车至医院间的远程会诊，最终决定是否选择直接转运。使用SSTS被证实可缩短发病至股动脉穿刺的时间，并提高EVT治疗的临床结果。

疑似大血管闭塞的急性卒中患者的转运模式

对于疑似LVO引起的急性卒中患者，EVT相较于单纯静脉溶栓治疗具有更好预后。但远程卒中医疗网络中，具有实施EVT的卒中中心数量明显少于仅能静脉溶栓的初级卒中中心（PSC），故疑似LVO急性卒中患者的院前转运方式成为重要研究方向。

目前，主要转运方式有以下5种：

（1）直接转运模式：患者跳过不能取栓的中心，直接转运到能够取栓的中心；

（2）溶栓+二次转运模式/逐级转运模式：患者在不能取栓的中心诊断大血管闭塞且已经接受溶栓治疗，二次转运到能取栓的中心；

（3）飞行团队转运模式：患者在不能取栓的中心溶栓，来自可取栓中心的介入团队到达患者位置提供血管内取栓治疗；

（4）使用卒中量表院前分诊模式；

（5）MSU中的影像检查结果分诊模式。

疑似LVO急性卒中患者如何选择转运模式需考虑诸多因素，包括症状出现的时间、大血管阻塞的可能性、ALT的禁忌证、到医院的距离和医院容量等。在现实世界中，还需考虑经济因素对转运模式选择的影响。

多项临床研究就直接转运模式和逐级转运模式的优劣作出比较，发现远程卒中网络中的再灌注治疗分配不均：逐级转运经PSC的患者静脉溶栓比例更高，但取栓治疗较少，且溶栓至取栓的间隔时间较长。直接转运可缩短LVO急性卒中患者发病至血运重建的时间，但两种转运模式对患者神经功能预后的影响尚无定论。

飞行团队转运模式相较于传统转运模式，可以缩短实施EVT治疗的时间，并改善患者神经功能预后。相比常规流程（送到CT室），将患者直接转运至血管造影室，能够提高患者接受EVT治疗的概率，缩短流程时间，并改善患者临床结局。

二、再灌注治疗

静脉溶栓新药——替奈普酶

替奈普酶（TNK）是ALT通过基因改造的新一代溶栓药物。相比ALT，TNK具有可单次推注的优点，给LVO卒中患者院前转运期间的溶栓带来了新的希望。

TASTE-A研究证实，与ALT相比，院前使用TNK在到达医院时可获得更好的再灌注治疗，且未发现安全问题。2022年加拿大的ACT研究证明，0.25 mg/kg的TNK不劣于0.9 mg/kg的ALT，作者认为此研究将0.25 mg/kg TNK作为急性缺血性卒中（AIS）标准静脉溶栓药物ALT的备选提供了证据。我国TRACE-1研究证明，中国AIS患者对0.25 mg/kg的TNK耐受性较好，且其与0.9 mg/kg的ALT安全性相似。2023年的TRACE-2研究证明，对于符合静脉溶栓标准但不符合或拒绝血栓切除术的AIS患者，TNK疗效不劣于ALT。

直接取栓对比桥接取栓

EVT已成为一种治疗LVO急性卒中的方法，指南推荐在没有禁忌证的情况下，取栓术前应先行静脉ALT溶栓治疗。

近年来，多项研究就不进行静脉溶栓直接行EVT是否有效展开讨论。在整合了DIRECT-MT、MR CLEAN-NO IV、DEVT、SKIP和SWIFT-DIRECT等多项RCT研究后发现，对于LVO-AIS患者，直接取栓是否非劣于桥接取栓尚无定论，但可知桥接治疗成功再灌注率更高，且两种治疗模式的症状性颅内出血风险、死亡率及mRS-shift分析无显著差异。这些结论尚不足以改变指南对于LVO急性卒中患者治疗的推荐，但值得注意的是，在真实世界的研究中，桥接治疗患者在短期疗效（RNI）、90 d mRS（0～2）和90 d死亡率等指标上有一定优势。

此外，动脉溶栓用于机械取栓成功再通后的辅助治疗也是当前的重点研究方向。一项meta分析显示，机械取栓后辅助动脉溶栓（MT+IAM）的患者较单纯MT治疗的患者，获得良好神经功能预后的比例更高，90 d死亡率更低。2022年西班牙CHOICE研究提示，在LVO-AIS取栓成功再通的患者中，辅助动脉内ALT相比安慰剂组更有机会获得90 d良好神经功能预后。

大面积梗死患者的EVT治疗

对于发病24 h内的近端大血管闭塞和小-中等血管闭塞的AIS患者，EVT是最有效的治疗方法之一，其再通率高且能够显著改善患者的神经功能预后；但对于大面积梗死患者的EVT疗效研究仍显不足：大多临床试验将大面积梗死患者排除入选标准以外，这与大面积梗死患者再灌注损伤增加出血、残疾和死亡的风险有关。

2022年日本RESCUE-Japan LIMIT研究，首次纳入大面积梗死患者，并得出大面积梗死患者接受EVT治疗较单独药物治疗有更好功能预后的结论。其后，在针对本研究的二次分析中，得出约130 ml的核心体积是识别大缺血性区域卒中患者的阈值上限，在此范围内的患者接受EVT治疗后可获益且安全的新结论。随后，国内外多项研究如ANGEL-ASPECT研究、SELECT-2研究均得出相似结论，即对于大面积梗死患者，EVT较单纯药物治疗具有更优的疗效，为大面积梗死患者的治疗模式提供了证据。

基底动脉闭塞患者的EVT治疗

基底动脉闭塞约占LVO-AIS的10%，患病率和死亡率均较高。2022年我国两项随机对照试验BAOCHE和ATTENTION试验证明，对于发病24 h内、中-重度神经功能缺损（NIHSS≥10分）的基底动脉闭塞患者，与单纯药物治疗相比，联合EVT治疗增加患者90 d时达到良好功能结局的概率，但会发生手术并发症，且脑出血的概率较大。随后，一项比较基底动脉闭塞患者EVT治疗与单纯药物治疗的预后与安全性的meta分析结果表明，对于急性基底动脉闭塞患者，相比单纯药物治疗，EVT治疗在90 d功能预后和全因死亡方面具有获益，颅内出血增加但事件发生率较低，风险可控的结论。

血管内治疗联合替罗非班的可能性

替罗非班是一种选择性糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂，可作为AIS患者EVT治疗的辅助药物。颅内动脉粥样硬化性疾病（ICAD）是LVO卒中的常见病因之一，ICAD导致的LVO卒中，EVT再通治疗失败率较高。替罗非班可有效预防动脉血栓形成，降低ICAD相关LVO卒中动脉再闭塞的风险，改善此类患者取栓术后的临床结局。

2022年RESCUE BT研究证实，EVT前静脉应用替罗非班治疗对LVO患者神经功能预后无影响。随后，2023年我国发布了RESCUE BT研究的二次分析结果，得出替罗非班联合EVT是治疗动脉粥样硬化性大血管闭塞的有效方法。

小结

除上述主要研究方向外，仍有许多研究在急性卒中救治领域做出贡献（如2023年我国ARAIS试验，评价了ALT治疗与ALT联合阿加曲班治疗对于AIS患者神经功能的疗效）。总的来说，近年来，急性卒中的再灌注治疗领域取得了一系列突破性的研究成果，为世界卒中防治提供了中国方案，但仍存在较多问题有待进一步研究解决。

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