【原】中科院化学所李峻柏课题组Angew. Chem.：基于大黄素的超强双光子吸收组装体用于增强型光动力治疗

导语

光动力疗法（PDT）是一种无创的临床治疗手段，因其精准的选择性、出色的肿瘤消融特性，在临床上已被用于浅表肿瘤的治疗。在PDT过程中，光敏剂（PS）在光照下可产生大量细胞毒性活性氧（ROS），损伤加肿瘤细胞，从而引发细胞凋亡。然而，PDT过程中所使用的紫外-可见光（UV-Vis）对组织穿透深度低，严重制约了PDT的疗效，因此，开发具有更深组织穿透能力的PDT疗法至关重要。双光子光动力疗法（Two-photo-excited photodynamic therapy，TPE-PDT）是一种基于近红外脉冲激光对光敏剂进行激发的新型疗法，因其光穿透深度深、空间选择性高、对正常组织毒副作用小等优点而越来越受到研究人员的关注。然而，传统的双光子激发光敏剂（TPE PS）双光子吸收能力普遍较弱，而具有较强双光子吸收能力的TPE PS往往需要精确的结构设计及繁琐的有机合成步骤。因此，开发高效且简单易得的TPE PS目前依然具有挑战性。

图1.E/H NPs的制备及其PDT-PDT示意图（来源：Angew. Chem.）

近日，中科院化学所李峻柏研究员课题组在高效TPE PS的开发领域取得了新进展（Angew. Chem. Int. Ed., 2023, e202308019）。

前沿科研成果

基于大黄素的超强双光子吸收组装体用于增强型光动力治疗

本研究设计得到了一种基于天然产物大黄素（Emo）的组装体（E/H NPs），其具有超强的双光子吸收能力，并将其用于高效的TPE-PDT。对抗肿瘤天然产物Emo的光敏特性的表征证明，Emo具有显著的双光子吸收性能，在近红外飞秒脉冲激光的照射下能够产生单线态氧，其单线态氧量子产率为31.9%。密度泛函理论计算表明：Emo的第一激发单重态与第一激发三重态的能差较小（0.59 eV），有利于系间窜越过程的发生，从而进一步证实了单线态氧的产生。

图2.（a）800 nm飞秒脉冲激光照射下Emo的荧光发射光谱。（b）800 nm飞秒脉冲激光照射下在Emo甲醇溶液中DPBF的吸收光谱。（c）Emo的HOMO、LUMO、S1和Tm能级；（d）S1和Tm之间的自旋轨道耦合常数和能差。在450 nm光照下，在（e）Emo和（f）Rubpy存在下DPBF的吸收光谱随时间的变化；（g）Emo和Rubpy存在下DPBF的降解动力学。（来源：Angew. Chem.）

在与人血清白蛋白共组装后，得到的E/H NPs复合组装体双光子吸收性能得到了极大地增强，同时依然具有良好的单线态产生能力。人乳腺癌细胞（MCF-7）对E/H NPs的摄取率相比于Emo聚集体更高，且E/H NPs在800 nm飞秒脉冲激光的照射下对MCF-7细胞的抑制作用明显增强，进一步证实了其具有良好的TPE-PDT效果。

图3.（a）不同时间点E/H NPs和Emo聚集体的细胞摄取情况。（b）DCFH-DA探针检测MCF-7细胞中的1O2。（c）不同浓度的E/H NPs和Emo聚集体的细胞毒性测试。（d）尾静脉注射Cy7标记的E/H NPs（15 mg/kg）后不同时间点小鼠全身荧光图像；静脉注射（e）Emo和（f）E/H NPs后不同时间间隔（0.5、1、2 h）的离体小鼠器官和肿瘤荧光图像。(g)注射后2 h（e）和（f）的器官和肿瘤荧光强度定量图。（来源：Angew. Chem.）

以小鼠肿瘤为模型，E/H NPs在荷瘤小鼠肿瘤内的滞留时间可延长至12 h左右，显著高于Emo原药在肿瘤内的滞留时间（2 h）。在800 nm飞秒脉冲激光的照射下，肿瘤被完全抑制且无明显毒副作用。值得注意的是E/H NPs的用量仅为0.2 mg/kg，显著低于多数报道的光敏剂用量。

图4.（a）荷瘤小鼠在治疗后不同时间的照片。（b）各组肿瘤体积变化。（c）14天内体重变化。（来源：Angew. Chem.）

综上，该研究提出了一种全新的基于天然蒽醌大黄素的TPE-PDT制剂，显著增强了TPE-PDT的疗效，有望推动蒽醌类天然产物在临床PDT领域的应用。

该研究成果发表于国际化学领域权威期刊《德国应用化学》（Angewandte Chemie International Edition., DOI: 10.1002/anie.202308019）。该论文第一作者为中科院化学所博士生刘依林，通讯作者为中科院化学所李峻柏研究员、赵洁副研究员、国家纳米科学中心杨洋研究员。研究工作得到了国家自然科学基金的资助。

课题组简介

李峻柏研究员课题组长期致力于仿生体系分子组装的研究。课题组创造性的利用分子组装技术实现了生物分子马达ATP合酶的可控组装与功能调控（Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 12903; 2018, 57, 6532; 2019, 58, 796; 2019, 58, 1110; 2019, 58, 5572）；在短肽分子的组装机理、结构和功能调控等方面同样取得了系统性的研究成果（Chem. Soc. Rev., 2022, 51, 6936；Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202207752）；同时，课题组通过分子组装技术，结合多种分子间作用方式，构建了一系列可显著提高肿瘤光动力治疗效果的纳米结构（Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 6049; Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 7759; Nano Lett., 2019, 19, 1821）。李峻柏研究员课题组的研究为仿生体系的构建提供了全新的见解，也为光动力治疗药物的设计提供了新的思路。

教授简介

李峻柏，瑞典皇家工程科学院外籍院士，瑞典皇家哥德堡艺术与科学学院外籍院士，“国家杰出青年科学基金”获得者，中国科学院化学研究所研究员、博士生导师，中国科学院大学岗位教授。

先后承担科技部国家纳米重大专项项目（首席）、国家自然科学基金委杰出青年基金、重大与重点等科研项目。在Science、Chem. Soc. Rev.、Nat. Commun.、Angew. Chem. Int. Ed.、J. Am. Chem. Soc.、Adv. Mater.等发表SCI 论文180余篇，出版英文专著2部，主编中文专著1部，专著章节5章。现担任国际学术期刊Colloids & Surfaces A编辑、国际综述学术期刊“Current Opinion in Colloid & Interface Science”专题编辑，Soft Matter和Journal of Biomaterials and Nanobiotechnology(JBNB)期刊编委。

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