|
▍来源：赛柏蓝-药店经理人 作者：海南医学院附属琼海市人民医院临床医师 张泰胜 临床工作中，血尿酸异常一直都是常见的临床显现，而血尿酸又是影响人体健康的第四高，危害和负面影响很大。但群众往往只关注食物、某些疾病或日常的不良生活习惯所导致的血尿酸异常，却极少有人关注药物性因素导致的血尿酸异常。理论上诊断高尿酸血症（HUA），需正常饮食，空腹非同日监测2次血尿酸均≥420umol/L，即可定义为「HUA」。药源性高尿酸血症意指：药物影响机体尿酸排泄，尿酸排泄出现异常，导致血液中尿酸浓度升高，引起HUA的出现。因此，血尿酸浓度取决于尿酸生成和排泄速度之间的平衡。药物通过促进内源性尿酸生成和减少排出影响血尿酸水平。内源性尿酸升高：主要见于白血病和实体肿瘤化疗和或放疗过程中，由于大量细胞被破坏‚核内的嘌呤释放并被代谢生成尿酸，导致高尿酸血症。其中药物性高尿酸血症的高危因素是：年龄、性别及病史。1.肾小球滤过减少：尿酸可自由透过肾小球‚一般情况下肾小球滤过率降低对尿酸的清除影响不大‚只有当肾小球滤过率降低至小于25ml/min时，才会引起血尿酸持续升高；2.肾小管重吸收增加：进入原尿的尿酸 90％左右被肾近曲小管和亨利氏攀重吸收回血液，重吸收可超过滤过的尿酸量；3.提示尿酸的重吸收可能是高尿酸血症的一个重要因素；肾小管分泌减少：某些有机酸如乳酸、β-羟丁酸、乙酰乙酸等能够竞争性抑制尿酸在肾小管的分泌，从而使血清尿酸浓度明显升高。引起血尿酸异常，更多的药物集中在：利尿剂、抗结核药、质子泵抑制剂和非甾体类药物。其他常见的药物有：维生素C、甲氨蝶玲、环孢素A、乙醇、胰酶制剂等。几药乎物所有的利尿剂都可以导致高尿酸血症，但以髓襻利尿剂和噻嗪类利尿剂等排钾利尿剂最常见如呋塞米、依他尼酸、氢氯噻嗪。这类利尿剂主要作用于髓袢升支皮质部Na＋、H+的吸收，产生伴有失N+、CL-、K+、H+的利尿作用，使血容量和细胞外液减少。此外，吲达帕胺及噻嗪类利尿剂可争夺尿酸排泄部位，使肾小管对尿酸分泌减少。利尿剂引起血尿酸异常具有浓度依赖性，多见于大剂量或长期使用使时。因此当小剂量利尿剂可控制病情时，不建议增加剂量治疗。当有HUA的患者，在降压选择上，尽量选择ARB或ACEI的药物，尤其是氯沙坦，降压的同时可促进尿酸排泄。除去利尿剂，抗结核药物是临床中最常见的引起HUA的一类药物。吡嗪酰胺（PZA）和乙胺丁醇均可以导致高尿酸血症，其机制是药物或其代谢产物 （如PZA的代谢产物5-羟吡嗪酸）与尿酸竞争有机酸排泄通道，减少尿酸排泄。PZA因与其它抗结核药无交叉耐药，是短程化疗的主要用药之一。若在治疗过程中出现急剧的血尿酸异常，导致肾小管被大量、急性以及广泛的尿酸结晶堵塞，引起急性肾衰竭。而利福平具备有抑制肾小管重吸收以及促进PZA排泄的作用。联用可降低HUA的风险。乙胺丁醇是人工合成的化合物，50%从尿液中排出，和尿酸之间有竞争排泄的作用，长期或大剂量使用可导致HUA的出现。尽管尿酸数值和痛风发生并无相关性，但可导致心脏和肾脏损害。环孢素是一种强效的免疫抑制剂，能可逆、特异地作用于淋巴细胞。环孢素可通过与肾小管细胞胞浆中的钙离子结合蛋白结合、诱导肾皮质线粒体的脂质过氧化、降低细胞Na+-K+-ATP酶活性机制，直接产生肾毒性，造成肾组织损伤，进而影响血尿酸的分泌和排泄。其中他克莫司可以导致入球小动脉收缩导致尿酸排泄异常，引起HUA以及肾损害。其他导致HUA的免疫抑制剂还包括：环孢素A、咪唑立宾等；肿瘤药物包括：甲氨蝶玲等。环孢素A使用过程中发生HUA和痛风与使用的剂量浓度无关，与使用的时间有一定的关系。而接受咪唑立宾治疗的患者导致血尿酸升高幅度较大，甚至大量尿酸排泄过程中可导致肾小管堵塞，引起急性肾衰竭。但无论如何，使用免疫抑制剂或抗肿瘤药物，建议在复查过程中常规筛查肾功能及血尿酸水平。阿司匹林对尿酸代谢具有双重作用，小剂量（1-2g/d）时抑制再分泌，引起尿酸潴留；大剂量（≥3g/d）时则阻碍肾小管对尿酸盐的重吸收，增加尿酸排泄。阿司匹林目前被广泛用于心脑血管疾病的一级和二级预防中，长期小剂量使用应注意其对尿酸水平的影响‚尤其是老年患者。目前该药在心脑血管疾病中使用地位和频率均处于高地位状态，建议老年患者在使用阿司匹林治疗时，常规进行尿常规、血尿酸及肾功能的筛查。质子泵抑制剂影响尿酸代谢的可能机制是 H+-K+ATP 酶在胃和肾脏中均有表达，对肾脏的 H+ -K+ ATP 酶也产生抑制作用，从而影响 Na+ 、K+ 的转运及 H+ 的分泌，使肾小管酸碱平衡紊乱导致尿酸排泄减少。长期使用质子泵抑制剂进行血尿酸的常规复查。这部分药物有：兰索拉唑、奥美拉唑等。临床中非常常见的抗生素之一，代表药物有：诺氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星等。临床中因使用该类药物导致HUA出现的报道不在少数。但目前该类药物引起HUA的机制尚不明确。可能机制如下：2、中性或碱性环境下药物在肾小管析出结晶，造成肾机械性损伤及肾小管分泌功能紊乱有关。维生素C是目前临床中常用的一类辅助用药，大多用于营养不良或缺乏维生素C的患者使用。但维生素C作为非酶类抗氧化剂，在体内发挥重要作用。维生素C属于酸性物质，当大剂量使用时，可使尿中草酸盐的含量增加10倍以上，从而引起高尿酸血症。但在大剂量和小剂量维生素C之间，没有明确的界限。胰酶是从动物新鲜胰腺中提取。含有淀粉酶、胰蛋白酶及脂肪酶。大剂量胰酶含有大量嘌呤，可导致高尿酸血症。果糖是一种单糖，与葡萄糖是同分异构体。果糖代谢途径中关键酶果糖激酶无负性反馈调节的抑制，进入细胞内的所有果糖将迅速被磷酸化，导致细胞内磷酸化减弱和ATP耗竭，形成多量的AMP，ATP耗竭将增加嘌呤代谢酶的活性，加速尿酸的产生，导致细胞内尿酸升高和HUA的产生。与此同时，果糖还可导致近曲小管上皮细胞线粒体肿胀坏死，可诱发急性肾衰竭风险。格列苯脲、格列美脲、格列齐特均可影响肾脏，影响肾脏排泄从而导致血尿酸异常。双胍主要在于乳酸堆积竞争性的抑制尿酸排泄，引起尿酸升高。同时胰岛素也可以使血尿酸升高，主要在于脂蛋白酶活性下降，促进肝脏蛋白合成，临床中表现为脂代谢紊乱及血尿酸升高；其次胰岛素可使钠离子及尿酸重吸收增加，导致血尿酸升高。其他药物还包括：别嘌醇（别嘌呤醇对尿酸代谢的影响是双向的‚小剂量与尿酸竞争有机酸排泄通道‚升高血尿酸‚大剂量减少尿酸生成‚降低血尿酸。）该药物具备有双向作用，在使用中需积极复查血尿酸。还有烟酸、左旋多巴、肌苷、β肾上腺受体阻滞剂等。药物引起的HUA一般无需特别处理，通常建议多加饮水，日饮水量在1500-2000ml即可；如果多运动则需多加饮水。在日常饮食上选择低嘌呤食物为主，尤其是动物蛋白，应尽可能选择红肉及瘦肉为主，避开白肉或肥肉，各类油腻的汤，或荤汤不建议摄入。如果血尿酸持续升高，可选择调整药物，如如螺内酯代替噻嗪类利尿剂，降压药物可选择氯沙坦钾促进尿酸排泄，氯吡格雷替代阿司匹林进行抗血小板治疗等。如果无法更换药物治疗，则在治疗期间应积极的检测血尿酸变化。若仍持续升高，则需予以降尿酸治疗。具体可查看既往文章：「降尿酸药物的选用及注意事项」。1.秦贵军.药源性高尿酸血症[J].药品评价,2015,12(07):19-22+26.2.周捷.药源性高尿酸血症的致病药物及防治对策[J].中国现代药应用,2008,(16):108-110.3.蒲强红,李佳萌,李凡敏,袁术生.结核病化疗药物吡嗪酰胺致高尿酸血症的危险因素研究[J].中华全科医学,2021,19(12):2058-2060+2152.4.范茂丹,徐芬,杨敏.27例药源性高尿酸血症的药物使用分析及处理措施[J].中国疗养医学,2012,21(02):168.5.徐菀佚,崔向丽.45例药源性高尿酸血症文献分析[J].中国药物警戒,2020,17(09):574-577.
|
