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有毒蒙药在蒙医学上具有重要地位，是中华民族的宝贵资源。蒙医擅长用毒性药物的药效，以毒攻毒，来治疗疾病。蒙医对于“毒”的认识有3个方面：“毒”的病因、“毒”的病症、药物的“毒”；经典著作中把蒙药的毒性等级分为剧毒、大毒、有毒、小毒、微毒等[1]。 有毒蒙药包含金属及矿物类，如水银、朱砂、雄黄、轻粉等。其中水银有大毒，不易内服，外用也不可过量或久用；朱砂有毒，不宜大量服用，也不可少量久服；雄黄有毒内服慎用，不可久服；轻粉有毒，内服慎用。此类药物应谨慎使用，若用量不当极易造成中毒，且该类药物多损害机体的神经、消化、血液、免疫及肾、肝、心脏、脾等。 现代研究表明，长期服用或过量服用朱砂，会使人体出现蓄积性汞中毒，导致中枢神经系统损伤。植物及昆虫类中药瑞香狼毒、天南星、蟾蜍、天仙子有毒，草乌、巴豆、斑蝥有大毒。这类药物可损害神经、心脏、循环、皮肤、消化及呼吸等系统及组织器官，多为急性中毒，如若抢救不及时极易危及生命。如草乌常常引起胸闷气短、心率失常、心悸及血压异常等中毒的现象[2-3]。此类毒性药物在使用时，应注意用量，或用蒙医药的医学理论进行有效地减毒，防止使用不当造成中毒现象。 蒙药在减少肿瘤的发病率、提高患者的生活质量、延长患者寿命等方面有着天然的优势。且有毒蒙药在治疗原发性肝癌、肺癌、乳腺癌及骨肉瘤等肿瘤中具有重要作用，但其自身的毒性成分亦会对心血管、消化、神经、泌尿等系统造成损害，限制其临床应用，如何降低有毒蒙药的毒性以更好地发挥其抗肿瘤作用是目前急需解决的问题之一。本文通过查阅文献，对其中3种代表性有毒蒙药斑蝥Mylabris、草乌Aconiti Kusnezoffii Radix、瑞香狼毒Stellerae Chamaejasmes Radix的抗肿瘤作用及其机制、毒性机制及减毒策略进行梳理，为进一步研究开发和应用3种有毒蒙药提供借鉴。 1 三种代表性抗肿瘤作用的有毒蒙药1.1 斑蝥斑蝥在蒙药称为阿拉嘎斑布，是芫菁科昆虫南方大斑蝥Mylabris phalerata Pallas或黄黑小斑蝥M. cichorii Linnaeus的全虫，味苦、辛，性平，有大毒，具有利尿、泻脉病、攻毒的功效，主治狂犬病、脉管病、秃疮、痧症等[4-5]。 现代研究发现斑蝥中主要有效成分为斑蝥素，具有抗肿瘤的作用[6]。李玉惠等[7]通过研究斑蝥素0.25、0.5、1 mg/kg对H22肝癌荷瘤小鼠的影响，发现高剂量的斑蝥素对肝癌小鼠肿瘤的生长具有抑制作用，且可通过下调肿瘤细胞中缺氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）表达抑制程序性死亡配体1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）/PD受体-1（PD protein-1，PD-1）信号通路，并阻碍肿瘤组织磷脂酰肌醇3-激酶（ Wei等[8]研究发现斑蝥素可通过赖氨酸特异性脱甲基酶4A（lysine specific demethylase 4A，KDM4A）依赖组蛋白H3第36位赖氨酸（the 36th lysine of histone H3，H3K36）的去甲基化诱导肝癌细胞DNA损伤，抑制人肝癌HepG2细胞、SMMC-7721细胞的生长。 斑蝥素通过降低致癌基因miR-214-3p水平，有效阻止肿瘤细胞的增殖和转移，并可通过内质网应激和线粒体依赖性途径诱导人骨瘤肉U-2OS细胞阻滞在G2/M期及促进细胞凋亡[9-10]。Yu等[11]研究发现斑蝥素可以显著抑制人原髓细胞白血病HL-60细胞的生长，引发细胞周期的阻滞，使其停留在G2/M期。并诱导孤核受体神经生长因子诱导的基因B（neuron-derived clone 77，Nur77）蛋白表达，促进其细胞凋亡。 吴亚男[12]研究发现斑蝥素可通过调节人胃癌AGS细胞关键应答基因中的mRNA表达抑制AGS细胞增殖、迁移、侵袭及调控其周期，半数抑制浓度为6.948 μmol/L。此外，斑蝥素可通过下调多靶蛋白包括表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、葡萄糖转运体1（glucose transporter 1，GLUT1）及丙酮酸激酶M2（pyruvate kinase M2，PKM2）介导的糖酵解来抑制人乳腺癌MDA-MB-231、MCF-7细胞的迁移和侵袭和血管生成[13]。具体作用机制见表1。  1.2 草乌草乌被蒙医称为泵阿，为毛茛科北乌头Aconitum kusnezoffii Reichb.的干燥块根，蒙医主要用干燥母根入药，味辛，性温，有大毒，具有止痛等功效。草乌在临床上被用于治疗脖颈僵直、结喉、瘟疫、中风（卒中）、关节痛风、牙痛等疾病[14]。 现代研究发现乌头碱、次乌头碱、新乌头碱等双酯型生物碱是草乌中的主要化学成分，其他还包括黄酮类、糖苷类、挥发油等[15]。乌头碱因其良好的抗肿瘤作用而广受关注，已有研究表明乌头碱在预防和治疗癌症方面具有巨大潜力，包括骨肉瘤、黑素瘤癌、宫颈癌、肺癌、胃腺癌和肝癌等[16]。 Wang等[17]发现乌头碱可通过上调人卵巢癌A2780细胞中雌激素受体β（estrogen receptor β，ERβ）的表达，并降低HIF-1α和血管内皮生长因子-A（vascular endothelial growth factor-A，VEGF-A）的表达，从而促进A2780细胞凋亡，并抑制细胞迁移和侵袭。 范鑫等[18]发现乌头碱能够干扰泛素特异性蛋白酶2a（ubiquitin-specific protease 2a，USP2a）在小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）的组织与细胞中的过度表达，抑制人SCLC H69细胞的增殖。乌头碱可通过调控癌基因miR-23a表达，促进其下游靶蛋白干扰素调节因子（interferon regulatory factor 1，IRF1）的表达，从而诱导人胃腺癌MGC803细胞凋亡及抑制其增殖[19]。乌头碱可通过调控Janus激酶2（Janus kinase 2，JAK2）/信号传导及转录激活蛋白3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）信号通路而抑制人前列腺癌DU145细胞增殖、侵袭，诱导细胞凋亡[20]。邹帆等[21]研究发现乌头碱通过活性氧/c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）信号通路诱导人骨肉瘤143B细胞发生凋亡，具有显著的抗肿瘤作用。具体作用机制见表2。  1.3 瑞香狼毒瑞香狼毒在蒙药中称为“达林图如”“曲灯华日”，为瑞香科瑞香狼毒Stellera chamaejasme L.的干燥根，具有味苦、辛，性涩、动、轻、平等，有毒，有逐水杀黏、治痈消肿等功效，通常被用于治疗各种疾病，包括肌肉、骨骼、淋巴结、乳腺炎、腮腺炎、疹毒等。瑞香狼毒的化学成分为二萜类和黄酮类化合物等[22]。 近年来国内外学者对于瑞香狼毒的抗肿瘤作用进行深入研究，发现瑞香狼毒可治疗肝癌、肺癌、胃癌、膀胱癌、肺腺癌等疾病[23]。瑞香狼毒中狼毒宁B是一种无毒且有效的天然抗乳腺癌转移剂，可以在恶性微环境中平衡巨噬细胞M2极化，并通过抑制肿瘤相关巨噬细胞（tumor associated macrophages，TAMs）中的Akt/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）途径减少乳腺癌细胞中的转移和生长[24]。 瑞香狼毒中的双黄酮类提取物抑制人肝癌Hep3B细胞的增殖、集落形成以及迁移能力，并且对于正常的肝细胞没有显著毒性，其抑制肝细胞癌生长可能与阻断肝细胞生长因子受体（hepatocyte growth factor receptor，c-Met）、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MEK）、细胞外信号调节激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）途径有关[25]。此外，新狼毒素A可改变HepG2细
2 三种有毒蒙药的毒性机制及减毒策略蒙药的成分复杂，对于机体的伤害并非仅仅体现在某一个方面，可能对心脏、肾、肝等器官都产生损害。本文所提及的3味蒙药的毒性成分也是其有效成分，为降低其毒性，并对肿瘤的治疗起到良好的临床效果。蒙医在长期临床试验中积累了丰富的增效减毒的方法，可有选择性地将2种或2种以上的单味蒙药与其他中药配伍使用，或将有毒蒙药炮制后入药来提高药效、减少或缓和药物的毒性，实现增效减毒的作用。 2.1 斑蝥2.1.1 毒性机制斑蝥中的毒性成分为斑蝥素。在临床上，斑蝥素的毒性反应并不仅仅体现在一个器官或一个系统中，而是多系统或器官的损害。其不良反应主要集中于泌尿系统、消化系统、心血管系统、神经系统、生殖系统等，临床症状主要表现为头晕、头痛、心悸、大汗、恶心呕吐、呕血、腹痛、腹泻、腹胀、便血、血尿、口周及肢体麻木、皮肤烧灼感等。斑蝥素中毒患者消化系统以消化道出血和肝功能衰竭等为主，目前斑蝥素引起消化道出血的现象与急性应激有关。斑蝥对肝毒性机制主要集中于内质网应激、凋亡、过氧化脂质生成等方面[28]。 2.1.2 配伍减毒斑蝥生品毒性剧烈、刺激性强，其中的斑蝥素可对人体产生严重的不良反应，因此常对其进行配伍使用，并结合现代科学技术与方法制成以斑蝥为主药的中成药制剂，如复方斑蝥胶囊、艾迪注射液等[32]。复方斑蝥胶囊的药物组成主要包括斑蝥、人参、黄芪、刺五加、甘草等，多用于治疗肝癌、肺癌、直肠癌等[33]。艾迪注射液是由斑蝥、人参、黄芪和刺五加配伍组成的具有抗癌功效的中药制剂，其中人参、黄芪、刺五加提取物可增强斑蝥抑制肿瘤细胞增殖作用，且这3种提取物还可下调Bcl-2、上调Caspase-3蛋白表达，降低斑蝥诱导的肾细胞毒作用，改善肾损伤[34]。黄芪中多糖类成分可部分预防斑蝥素诱导的肝损伤，代谢组学研究表明黄芪多糖调节初级胆汁酸生物合成及甘油磷脂代谢，从而降低斑蝥素诱导的肝损伤[35]。 2.2 草乌2.2.1 毒性机制草乌中的毒性成分主要为双酯型生物碱。草乌中毒主要表现在神经、消化道、心脏等系统及组织器官，其中以心脏毒性为主，常造成各种异常的心电图改变，心悸、血压下降、心律失常，尤其以室性早搏最常见。草乌心脏毒性的主要机制主要包括以下4点：（1）直接兴奋心肌，促进心肌细胞膜去极化；（2）兴奋心脏迷走神经，引起窦房节自律性降低；（3）通过抑制心肌线粒体中呼吸酶，进而引起有氧代谢障碍，导致心功能紊乱；（4）诱发心室肌缝隙连接蛋白显著脱磷酸化[15,36]。 草乌神经毒性会引起四肢麻痹、头昏头痛、意识模糊、休克、呼吸暂停等症状[15]。引起草乌的神经毒性主要与离子通路紊乱、神经递质含量的改变、细胞能量代谢的干扰和诱导神经元凋亡有关[16]。 2.2.2 配伍减毒临床上草乌多与诃子配伍来减轻或抵消草乌毒性。诃子是蒙药中常用的一味中药，被蒙医称为“蒙药之王”。诃子具有强壮补命脉、助消化、健胃等作用，能解草乌的毒性。据古籍记载含草乌的方剂中大多含有诃子或用诃子汤解草乌毒，其作用是为了减少其毒性。因此诃子可解草乌的毒性自古以来就有深刻认识，并一直使用这种方法配伍使用[39-40]。除诃子外，蒙医在临床上还常将草乌和甘草配伍来降低草乌的毒性，有时也将3种中药进行配伍以减轻毒性。蒙医认为甘草具有止咳润肺、滋补、止吐、止渴、解毒的功效，可解草乌的毒性[41]。草乌配伍诃子或甘草可以从以下方面来分析。 （1）基于化学成分变化的配伍减毒研究：诃子中鞣质与乌头中生物碱反应，会形成一种不溶于水的复合物，这种物质会在溶液中沉淀，从而降低毒性。鞣质与生物碱的结合可以显著提高其乙酰基的含量，从而有效减少乌头中生物碱的含量[42]。赵爱娟[43]将草乌与不同比例的诃子配伍共煎，发现3种双酯型生物碱总含量在草乌-诃子比例为1∶0.5、1∶1、1∶2或草乌单煎时增大，草乌-诃子比例为1∶2、1∶3.3、1∶5时降低，表明诃子能够影响草乌中双酯型生物碱的含量，促进生物碱的溶出；同时当诃子用量增加，酸性增强时，促进双酯型生物碱的水解；甘草与草乌配伍时，当草乌配伍比例增大，生物碱类成分呈下降的趋势，说明甘草也能降低草乌的毒性，当草乌与甘草的共煎液中酸性较强时，可加快单酯型生物碱及乌头原碱的转化，并加快其水解速度。 （2）基于体内过程变化的配伍减毒研究：药物在人体内会经历吸收、分布、代谢和排泄等过程，不同过程中的变化同样影响配伍疗效，研究不同药物的有效成分在体内过程有利于阐明配伍减毒的机制[44]。Zhi等[45]检测发现经诃子炮制后草乌中各种生物碱的吸收水平和吸收速率降低，从而降低毒性。诃子中鞣质与双酯型二萜类生物碱的结合能使其在体内的动力学特征发生变化，具有一定的解毒作用；在血中及血流丰富的组织中，诃子中鞣质能与草乌中双酯型生物碱发生结合，在体内缓慢的分布与消除而起到解毒作用[46]。甘草中的酸性成分能与生物碱类成分形成复合物，使溶解度降低而形成沉淀，从而缓释双酯型生物碱在小肠内吸收[48]。通过将鞣花酸、甘草苷和乌头碱联合使用，可以显著提高心脏代谢酶CYP2J3的表达，促进花生四烯酸的代谢，最终形成环氧二十碳三烯酸，有效缓解心脏毒性[51]。 （3）基于药理作用变化的配伍减毒研究：生草乌能诱发心脏毒性，而诃子制草乌可能由于诃子中的酸性成分与草乌中的生物碱类物质发生相互作用使瞬时受体电位香草酸亚型1通道脱敏发挥减轻心脏毒性的作用[52]。甘草酸对于乌头碱所致的心脏毒性有一定的抑制作用，不同浓度的甘草酸均能够降低乌头碱引起的斑马鱼体内活性氧生成，显著降低细胞的凋亡，甘草酸降低乌头碱心脏毒性可能与调控PI3K/Akt等信号通路有关[53]。 2.3 瑞香狼毒2.3.1 毒性机制瑞香狼毒的毒性成分主要为枇杷素、瑞香酚、狼毒色原酮、新狼毒素A、狼毒素及异狼毒素等黄酮类成分。黄酮类成分经小鼠胃吸收后具有广泛的组织分布，其中肝组织分布的含量较高[54]。瑞香狼毒水提取液对人体染色体有致损伤作用，存在潜在的遗传毒性，其机制可能与引起染色体断裂或不分离有关[55]。王英荣等[56]通过对瑞香狼毒的急性毒性实验，发现用药后的小鼠出现静伏少动、肌肉痉挛、呼吸急促、步态不稳直至死亡，剂量越高，毒性反应的发生率越大。瑞香狼毒中含有的狼毒色原酮与异狼毒素具有细胞毒性，总蛋白质溶液浓度增高，其毒性作用越强，通过研究提示瑞香狼毒的细胞毒性主要由多成分的协同作用引起[57]。 2.3.2 炮制解毒瑞香狼毒的生品有较强的毒性，因此在配伍前，往往要经过炮制来降低其毒性。蒙医经不断地实践，采用醋制、诃子汤制、奶制、白酒制等方法对瑞香狼毒进行炮制，并不断对炮制方法进行优化改良，以达到降低毒性和增强治疗效果[22]。 瑞香狼毒黄酮类成分具有较强的体内外抗肿瘤作用，也是瑞香狼毒的主要毒性成分。瑞香狼毒经醋制、酒制及奶制后，二氢黄酮的含量及毒性均有降低，说明醋制品及奶制品能减轻其毒性及增加其安全性[58]。王晋等[59]研究表明瑞香狼毒经醋制、奶制、酒制和诃子汤炮制后，其毒性均降低，且奶制瑞香狼毒毒性最低，增强瑞香狼毒的用药安全性。瑞香狼毒的醋制品可能通过下调转化生长因子-β的过度表达来降低毒性[60]。酒制瑞香狼毒与瑞香狼毒生药均能降低S180肿瘤组织的生长，酒制品的抑瘤效果优于生品，同时酒制品的毒性比生品低，酒制瑞香狼毒可能通过下调S180荷瘤小鼠肿瘤组织中Ki-67表达、上调其Caspase-3表达来发挥抗肿瘤作用[61]。 3 结语与展望有毒蒙药化学成分的抗肿瘤活性强，且药效与毒性并存，针对斑蝥、草乌、瑞香狼毒已进行了毒性成分及机制、减毒策略的研究，但仍存在以下问题：（1）有毒蒙药由于剂型、配伍、炮制等因素，同一成分会发挥不同的药理作用。（2）有毒蒙药的成分组成十分复杂，但目前的分析技术和方法尚未完善，缺乏系统性和完整性。（3）目前有毒蒙药活性研究主要以单体成分为主，对复方制剂的研究开展较少，有毒蒙药抑制肿瘤细胞的生长及凋亡主要在体外进行实验研究，其体内的作用机制研究较少[62]。 针对上述问题，蒙医药既要传承传统理论，更要学习现代先进科学技术，运用网络药理学对药物作用靶点及通路进行预测，并将其与分子对接技术相结合，对有效成分进行筛选、提取及分离，明确有效成分的治病机制。对蒙药及其复方进行科学的推演、归纳，并采用分子生物学、系统生物学等技术对蒙药及其复方进行创新与突破，运用多学科交叉渗透的优势，全面揭示有毒蒙药的化学成分、毒性机制，优化配伍方法，减轻其毒性，为蒙医药的安全性和有效性提供强有力的支持。 利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突 参考文献（略） 来 源：耿晨蕾，王玉玉，刘思佳，许妍妍，李遇伯．3种抗肿瘤有毒蒙药的研究进展 [J]. 中草药, 2023, 54(10):3329-3336. |
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