 提起肌酸，平时酷爱健身的朋友对它肯定不会陌生。作为一种常见的辅助品，肌酸常常被运动员以及健身爱好者们用来提高日常肌肉锻炼的效果：大幅提升力量、肌肉量和运动表现，可以说是撸铁必备的神器了。 但是很多朋友可能没有想到，合理补充肌酸不仅可以让我们的肌肉更发达，对我们的大脑健康也有许多好处。 近日，以加拿大Darren G. Candow博士为首的研究团队在期刊Sports Medicine上发表综述'Heads Up' for Creatine Supplementation and its Potential Applications for Brain Health and Function [1]，对现有的肌酸与大脑健康的相关研究成果进行了系统的总结，揭示了肌酸在改善大脑衰老、保护认知功能上的巨大潜力。  下面就由派派来带领大家一起看看，这神奇的肌酸到底是怎么做到“健身”又“健脑”的吧！  肌酸是一种内源性的含氮化合物，可以提升磷酸肌酸的存量，从而帮助制造ATP [2]，因此，肌酸可以帮助大脑获取充分的能量（注：大脑耗能占身体能量消耗的20%）[3]，在人类大脑的最佳运作中起着关键作用。  在日常生活中，肌酸主要有三个来源。 首先，肌酸可以在人体内通过肝脏和大脑的两步反应产生和合成 [4, 5]，其次，还可以借由日常饮食来源（如红肉和海鲜）摄入 [5]，最后，也可以通过商业化生产的肌酸补剂补充。  图注：常见富含肌酸的食物中每一公斤含肌酸量（g） 尽管到目前为止，已经有超过1000篇关于补充肌酸的研究论文发表 [6]，但绝大多数研究都集中在肌酸和运动（主要是阻力型训练）结合对年轻健康成年人的肌肉/瘦肉质量、肌肉表现（包括力量、耐力和功率）以及运动后恢复的功效 [6]。 不过，近十年来，科学家们的研究重点也已经逐渐向其他方向转变。其中一个焦点是补充肌酸对大脑健康和功能的影响 [3]。  在这篇综述中，作者团队纳入了最新发表的肌酸补充相关的研究，并且讨论了补充肌酸对大脑健康和功能指标的作用以及可能与性别或年龄有关的差异，为我们探索将肌酸用于改善大脑衰老带来的各类疾病提供了参考。  目前的研究已经揭示了肌酸对于认知功能、大脑能量不足、情绪障碍以及肌肉萎缩等一系列衰老相关问题的改善作用。 认知能力 认知功能包括注意力、执行功能、决策、记忆、推理、知觉、语言、创造力和知识。随着衰老的进行，认知功能也会出现显著的下降，其中以注意力、记忆力以及反应力最为明显。  通过动物研究，肌酸已经被确认在涉及学习和记忆的高能量认知任务中发挥了重要作用 [3]。 例如，老年C57Bl/6J小鼠摄入肌酸后，物体识别记忆得到改善，更倾向去探索新环境 [7]。 除动物研究之外，越来越多的人类临床研究也同样被开展 [3, 8, 9]。但各项研究的结果并不一致，有些研究表明认知功能有所改善 [10]，而有些研究则没有显示出任何益处 [11, 12]。 例如，为健康的老年参与者补充肌酸（20克/天，持续7天），他们的记忆力得到了改善 [13]。相反，在年轻的成年人，补充肌酸（0.03克/公斤/天；约2.2克/天）6周，并没有明显改善他们的认知功能[14]。 作者认为研究成果的差异可能与受试者补充肌酸的剂量差异有关，文章纳入的不同研究之间的日剂量差异很大，那些观察到认知功能改善的实验的肌酸补充剂量多为20克/天，而未观察到明显改善的实验的肌酸补充量多为2.2克/天或更少。 大脑能量不足 睡眠质量下降、深度睡眠时间减少同样是伴随衰老出现的一大问题。睡眠不足对于老年人健康各方面的损害都很大，而补充肌酸已经被证明可以改善包括睡眠不足、缺氧和精神疲劳等因素导致的大脑能量不足造成的损害 [18-21]。  比如，在急性缺氧的状态下，为年轻的健康人补充肌酸（20克/天，持续7天）可以减少他们在连续表现测试中的遗漏错误[18]。此外，在进行长时间的计算任务后，连续5天补充肌酸见少了年轻的健康成年人的精神疲劳 [21, 22]。  不过，值得注意的是，目前还没有研究证实补充肌酸对于患有睡眠问题的老年群体改善大脑健康有帮助，也期待科学家们未来的进一步探索。 情绪紊乱 情绪障碍，如重度抑郁症（MDD）、双相情感障碍、焦虑症等，是导致全世界人民残疾的主要原因之一 [23]。近几年来，由于新冠疫情的流行，情绪障碍在老年群体的流行率持续增高，已经成为威胁全球老年人群寿命以及生活质量的重要因素。 研究表明，额叶皮层内肌酸的浓度可能与情绪障碍的症状有关 [24-26]，肌酸浓度越高，抑郁、焦虑或压力程度越低。  也正是因此，增加前额叶皮层的肌酸水平可能有助于缓解一些抑郁症和焦虑症的症状 [27, 28]。例如，25名抑郁症女性连续8周每天补充5g肌酸，可协同药物（选择性5-羟色胺再摄取抑制剂escitalopram）的抗抑郁效果。 对此，作者指出，每天服用至少20克一水肌酸并持续4周，或服用较低剂量（5克）至少8周，才能缓解MDD的症状。 神经退行性疾病 神经退行性疾病是进展缓慢的致残性疾病 [32]，也是衰老导致的老年系统疾病类型之一。由于磷酸肌酸系统在许多细胞和能量途径中发挥着关键作用 [3]，所以有学者推测补充肌酸可能是一种可以延缓神经退行性疾病的发展的有效策略 [33, 34]。 但目前仍没有实验证明补充肌酸对于肌萎缩性侧索硬化症以及肌肉萎缩症以外的疾病（阿尔茨海默症、帕金森病等）有改善作用，甚至有部分实验显示存在消极影响 [35-39]。 在为肌萎缩行测索硬化症患者补充肌酸的试验中，研究者发现，补充肌酸可以防止神经元损失，降低皮质谷氨酸浓度(在神经元退化和死亡中起作用) [40]，并延长小鼠的生存率 [41, 42]。这些发现可能为肌酸如何有助于增加寿命和改善运动性能的潜在机制作用提供一些证据。 看到这里，很多朋友可能会觉得，既然这肌酸对我们的大脑有这么多好处，那我还不赶紧行动起来，买上两瓶去吃一吃！ 别急，大家先莫激动，这肌酸可不是吃得越多就越好的。 实际上，肌酸对于我们大脑健康的改善作用受到多种因素影响，在不同年龄、性别人群中发挥的作用并不相同，甚至差别很大。 并且，我们大脑吸收外来肌酸的效率也是有限的，这也就意味着，并不是“吨吨吨”吞下几大瓶肌酸，就会有几大瓶肌酸被我们的大脑吸收。 图注：肌酸通过血脑屏障、神经元和少突胶质细胞的CRT进入细胞膜，有助于维持糖酵解ATP水平。肌酸通过MtCK进入线粒体，通过氧化磷酸化将ATP转化为PCr。ATP和PCr能够从线粒体循环回细胞膜，调节能量需求，进而促进大脑能量代谢 其中一个重要的拦路虎就是我们血脑屏障上的肌酸转运体（CT1）。饮食中的肌酸和肝脏中合成的肌酸正是通过肌酸转运体经由血脑屏障运输到大脑的。 CT1是一种依赖钠和氯的多通道膜蛋白 [3]，血脑屏障处的CT1作为主要途径，在调节肌酸水平方面起着关键作用 [43]，其功能发挥的正常与否与大脑的肌酸摄入息息相关，这也为血脑屏障功能损伤会导致认知功能损害提供了理论依据（想了解更多血脑屏障与认知功能的联系，可以看派派过去发布的这篇推文： 然而，CT1并不是血脑屏障毛细血管的丰富成分 [44]，因此，成年人中枢神经系统从循环中摄取肌酸的能力很有限[18]。此外，CT1的功能会因为外源性的肌酸摄入而下调，进而导致大脑可能的抵抗或长期食用后对肌酸反应减弱 [45]。这也解释了为什么在上文提到的研究中，只有大剂量的长期肌酸补充才会对大脑功能有明显的益处。 作者也指出，为了克服血脑屏障处CT1表达的缺乏和内源性脑肌酸合成的下调，可能需要更高剂量的肌酸以达到对应的对大脑的有益效果。综合目前研究，大剂量肌酸补充（如≥20克/天）可以在几周内产生大脑肌酸水平的增加，并可能克服中枢神经系统内源性肌酸合成的减少 [46]，但仍不确定长期的肌酸服用是否有效。 也有部分研究者将目光转向了上调CT1转运肌酸效率的物质，糖皮质激素调节的激酶、雷帕霉素、氨和Klotho蛋白等已经被发现有效。 此外，大脑肌酸水平可以通过消耗一些肌酸的前体来提高，例如胍基乙酸和环肌酸。这些前体可以通过CT1以外的其他运输工具被大脑吸收，并可以随时被甲基化为肌酸 [47，48]，这就可以避免因为CT1本身的数量与功能限制造成的肌酸吸收限制。 但也有证据显示，无论是在发育期还是成年之后，两种肌酸合成所需的酶（L-精氨酸，甘氨酸氨基转移酶和胍基乙酸盐N-甲基转移酶）都只在成脑细胞中广泛表达 [44]，这就进一步限制了大脑从循环系统中吸收肌酸及其前体的能力。 当然，通过采取以上手段帮助我们的大脑吸收足够剂量的肌酸只是第一步。哪怕是肌酸剂量足够，其对于每个人大脑的作用也会受到性别以及年龄差异的影响。 事实上，早在过去对于肌酸增强锻炼效果的研究中，科学家们就已经发现，肌酸结合阻力训练并不能增加女性个体的痩体重，这与其对男性个体的作用截然不同，可能与女性个体具有较高的初始肌肉内肌酸储存有关 [6]。 肌酸对认知功能的改善作用同样存在性别差异。为患有阿尔茨海默病的雌性小鼠补充肌酸可以增加他们的空间学习能力，但在雄性小鼠中却没有观察到类似的效果 [32]。同样，年轻的雌性认知障碍大鼠通过摄取肌酸可以改善部分学习和记忆障碍 [33]，而雄性大鼠却不能获得类似的收益。 另外一个非常有趣的事情是，有研究报告称 [45]，健康的男性个体在其左侧基底神经节（多巴胺是这一脑区的关键神经递质）内表现出比女性个体稍高（但明显）的肌氨酸浓度，而肌酸浓度会影响到体内多巴胺的浓度，这就可能解释了为什么女性会比男性更容易患有情绪障碍。 年龄同样会影响到大脑吸收肌酸的效率。例如，补充肌酸对于年龄较小的男性肌肉萎缩患者有改善作用，但对成年人效果却不明显 [40]，这可能暗示我们，随着年龄的增长，大脑对于计算的吸收效率会呈下降趋势。 在本文中，作者揭示了补充肌酸对于人体大脑健康的改善作用，同时也指出了剂量、性别以及年龄对于肌酸的功能发挥的影响。我们或许可以推测，老年人的认知功能随着衰老下降、女性阿尔茨海默症发病率要明显高于男性等现象正是由这些差异导致的。 值得注意的是，在个别研究中 [49]，高剂量补充肌酸（20克/天，持续7天）导致了部分受试者出现了腹泻和胃肠道不适的情况，所以我们不妨先不着急就把补充肌酸安排上我们的脑抗衰日程之上，且稍作等待，再等等科学家们的后续研究成果，也许在不远的将来，我们在锻炼完来上那么一份，真的就可以做到“健身又健脑”呢。 —— TIMEPIE —— 参考文献 [1]Candow DG, Forbes SC, Ostojic SM, Prokopidis K, Stock MS, Harmon KK, Faulkner P. “Heads Up” for Creatine Supplementation and its Potential Applications for Brain Health and Function. 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