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刘宏潇 （中国中医科学院广安门医院风湿病科，北京 100053） DOI：10.16025/j.1674-1307.2022.08.001 强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是以骶髂关节慢性、进行性炎症和脊柱强直为主要临床特点的疾病，属重大疑难病。我国发病率约为0.3%，主要累及30岁以下的青年男性，致残率高，严重影响患者生存质量。因该病的病因及发病机制尚不明确，目前无特效药可根治，寻找安全有效的AS治疗方法，缓解疾病活动，降低致残率成为国际治疗研究热点难点［1］。AS属中医学“痹证”“骨痹”“脊强”“大偻”等范畴，多年的临床实践中，中医药突显了疗效优势。因此，积极发挥中医药在重大疑难病中的作用，寻找中西医结合治疗的契合时机和核心靶标，积极推进中西医结合治疗方案用于临床实践，具有重要的指导意义和临床价值。 达标治疗（Treat-to-Target，T2T）是以达到和维持明确的、特异性的、可量化的治疗目标为主的治疗策略。炎症是AS致残的始动环节，炎症的持续存在是随后不可逆的结构性关节损伤的重要诱发因素，是AS致残的根本原因［2］。T2T的主要目标是控制炎症，从而降低致残。疾病活动性与脊柱影像学进展相关，提示以AS疾病活动度评分（ASDAS）为目标的T2T策略可以控制疾病活动性，抑制影像学进展，从而改善生活质量［ 实现T2T目标的药物包括非甾体抗炎药（NSAIDs）和生物制剂［7］。NSAIDs是被AS治疗指南广泛推荐的一线用药，可迅速改善AS患者腰背部疼痛和晨僵，从而有效改善关节活动和躯体功能，但该类药长期应用的不良反应包括恶心、消化不良、腹泻、胃肠不适，严重者可出现胃肠道溃疡、出血、穿孔等。选择性环氧化酶-2（COX-2）抑制剂昔布类抗炎药可减少严重胃肠道不良事件如消化性溃疡、出血的发生，但其潜在的心血管事件风险限制其临床长期应用。生物制剂是一种新型的选择性针对参与免疫反应或炎症过程的分子，或以受体为靶目标的单克隆抗体或天然抑制分子的重组产物，其出现正在改写AS治疗的历史。目前应用的生物制剂包括TNF-α抑制剂和IL-17拮抗剂，大量随机对照研究均证实了TNF-α抑制剂包括依那西普（etanercept）、英夫利西单抗（infliximab）和阿达木单抗（adalimumab）以及IL-17拮抗剂的疗效，上述4类药物均可明显改善AS患者的疼痛与功能，是目前国内外治疗AS疗效最好、起效最迅速的药物，可以在治疗2~6周后明显改善骶髂关节或脊柱磁共振（MRI）可见的病变［ 中医药治疗AS有多年的临床经验积累。国医大师路志正教授认为AS的病因病机特点为内外合邪，虚实夹杂，日久成痹；著名中医风湿病专家王为兰教授提出AS的病位在肾和督脉，设立益肾通督治法，拟定益肾通督汤和清热解毒除湿汤治疗AS；国医大师朱良春教授认为AS的发病阳虚为本、寒湿为因，病位在督脉，病机核心为肾虚督寒，证分为阳虚络瘀和阴虚脉痹两型，益肾壮督治其本，蠲痹通络治其标；著名中医风湿病专家娄多峰教授首创风湿病“虚邪瘀”理论，治法以扶正、祛邪兼顾活血为主，并形成了其自拟方，强脊宁一号、强脊宁二号和肾痹汤等。 我国自20世纪80年代初便系统开展了中医药治疗AS的临床疗效评价及安全性研究。尤其在国家“十一五”科技支撑计划重大疑难病研究“中医药治疗强直性脊柱炎规范化及疗效评价”中，开展了全国多中心、随机、对照研究，结果表明中药复方补肾强脊汤和清热强脊汤治疗AS疗效确切，且起效迅速，疗效持久稳定。治疗6个月后，ASAS 20的达标率为86.75%，中医证候疗效总有效率为85.47%；对AS患者的Bath强直性脊柱炎疾病活动指数（BASDAI）、强直性脊柱炎功能指数（BASFI）、强直性脊柱炎测量指数（BASMI）评分有明显的改善作用，能够很好地降低患者的疾病活动度，并能明显改善患者的功能状况及炎症指标；中药在改善患者脊柱疼痛、脊柱炎症评分，以及颈椎旋转、腰椎侧弯、腰椎前屈等体征方面均优于传统西药治疗，对中轴关节的疗效显著；安全性方面无不良反应发生，亦未发生明显的肝、肾功能损害［14］。另外，在一项纳入22项、共计2 000例患者的中药复方治疗AS控制疾病活动度的meta分析中，发现中药复方在BASDAI、BASFI等改善程度上均优于单纯西药治疗［15］；在一项纳入55项随机对照试验、共计4 001例患者、12种中成药治疗AS的Meta分析中，中成药痹祺胶囊、益肾蠲痹丸、腰痹通等中成药联合常规西药治疗，可有效改善AS患者关节疼痛症状，降低急时相炎症指标［16］。国内尚有学者开展穴位贴敷、针刺、督灸等外治增效治疗方案，均显示了较好的增效作用［ 中医药治疗基于多年的临床实践，虽不如生物制剂起效快，但随治疗时间延长，疗效更加突出，且安全性好。因此，AS一旦确诊，应尽早给予生物制剂联合中医药治疗，协同增效，优势互补，使达标策略得以实施，控制疾病活动，降低致残；同时中医药治疗强调扶正祛邪，顾护正气可预防和减少生物制剂的不良反应；在持续达标基础上，可酌情减停生物制剂，序贯中医药维持治疗，使病情长期维持缓解状态。中医药联合生物制剂的临床研究，目前多集中在联合TNF-α抑制剂上，中药联合TNFi可显著降低患者疾病活动度，改善脊柱功能，降低CRP、ESR水平［ 以脊柱新骨形成为主要表现的结构损伤是导致AS患者功能丧失的主要原因，因结构损伤可导致患者丧失工作能力，研究表明放射学阳性的AS患者永久性工作丧失率为26%［22］，延缓脊柱影像学进展是降低AS致残的终点靶标。目前，ASDAS是最强的预测AS脊柱影像学进展的危险因素，更优于单独CRP、BASDAI，甚至CRP联合BASDAI的预测价值，提示以ASDAS为目标的T2T方案可同时抑制AS患者脊柱影像学进展。早期、足疗程生物制剂的干预，使AS处于低疾病活动或不活动是降低致残的关键。 然而，来自强直性脊柱炎国际研究（OASIS）的3篇文献显示，以ASDAS为目标的应用TNFα拮抗剂（包括依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗）的T2T方案，均不能延缓AS患者影像学进展，究其原因，为纳入OASIS研究的AS患者普遍病程较长（10~11年），且开始生物制剂治疗时已存在明显的骨结构破坏［9］。MRI下的骨髓水肿和脂肪沉积均与AS的新骨形成有关，当椎体脂肪沉积和骨髓水肿并存时，即使经TNFα拮抗剂治疗后骨髓水肿吸收，却并不能抑制新的骨赘发生，椎体角脂肪病变与新生骨赘间存在显著相关［23］；实际上，新骨形成似乎更易发生在脂肪沉积而不是骨髓水肿的部位，且不依赖于治疗的干预。TNFα拮抗剂治疗是AS脊柱影像学进展的保护因素，更早地开始、更长疗程使用TNFα拮抗剂与影像学进展呈负相关；持续抗TNFα治疗4年后，才可见更慢的影像学进展水平［24］。IL-17拮抗剂是最新批准用于AS治疗的生物制剂，IL-17A拮抗剂治疗AS患者4年的研究［25］结果显示，约80%的AS患者无脊柱影像学进展。目前，国内接受生物制剂的患者普遍开始较晚，即干预时已病程较长，脊柱骨赘已形成，使生物制剂在延缓影像学进展的获益显著下降。另外，生物制剂价格昂贵，该类药物的长期普遍应用仍是国内临床的难题。 中医药延缓AS患者脊柱影像学进展的临床研究尚未见文献报道，与国内尚未开展长疗程的中医药临床研究项目有关。但在基础研究领域进行了一些有意义的探索。在国家自然科学基金的支持下，本课题组以AS患者及正常人髋关节囊成纤维细胞作为实验对象，观察补肾活血方药含药血清及中药单体对体外培养AS成纤维细胞增殖、成骨表型表达状况、成骨性标志基因cbfa1 mRNA和蛋白表达及上游信号通路BMP/Smad的影响，发现中药复方补肾强脊汤及淫羊藿苷、榄香烯通过干预BMP/Smad通路信号分子mRNA表达、蛋白磷酸化及信号转位，封闭成骨标志基因cbfa1 mRNA和蛋白表达，抑制AS患者成纤维细胞向成骨型分化［ AS病程长，迁延难愈，误诊率、致残率高，加上长期药物治疗的不良反应以及高昂的治疗费用，对患者家庭、工作、社会活动等各方面都造成很大的负面影响。AS队列中由医生诊断为抑郁症的患者为10%，而对照人群仅为6%，提示AS 患者抑郁症的发病风险明显偏高［30］。HOPKINS等［31］系统回顾17项关于AS患者抑郁患病率的横断面研究，报告的患病率估计值为4.9%~55.5%，中国的数据显示AS患者的抑郁患病率为59.3％［32］。AS常出现的心理症状主要表现为焦虑、抑郁、恐惧和疲劳。焦虑和抑郁会明显影响疾病的发展、转归，且AS的疾病活动和负性心理形成恶性循环，进一步相互影响，使患者的生活质量持续下降。尤其疾病后期，不同程度的劳动能力丧失，易导致患者出现较为严重的焦躁感与抑郁情绪的发生，从而造成严重的心理负担，影响患者生活质量。 AS患者在国外的心理治疗研究整体开展较早，目前已取得相对成熟的成果。其中认知-行为治疗（CBT）的使用最广泛，支持性访谈、渐进性放松训练（PMR）、生物反馈技术（Biofeedback）以及正念训练（MMPs）等心理治疗技术运用较多。目前国内有关AS患者的非药物治疗较少使用单纯的心理治疗方法，多以科普教育和一些简单的功能恢复训练为主，只有少部分研究结合使用了心理干预方法，使AS患者基于心理治疗的作用甚微。中医药整体观念和辨证论治指导下的临床诊治AS，注重以人为本，注重情志因素对AS疼痛、疲乏、患者整体评价等多维度的综合评价，临床中常配伍养肝血、调疏泄、畅情志的药物贯穿治疗始终，以缓解患者因不良心理状态造成的疼痛加重、睡眠障碍、躯体化障碍等临床症状，提高患者生存质量。临床研究表明，中医药在改善AS患者心理状况、提高生活质量中发挥了积极作用［13］。 AS是一种高度致残性疾病，引起炎性腰背痛、僵硬及活动受限；亦可累及胸肋关节，使胸廓扩张度受限，影响胸式呼吸；疾病晚期，引起椎间盘纤维环及其椎旁韧带钙化，导致椎体“竹节样”变及脊柱畸形。2016年EULAR和ASAS联合更新的AS治疗指南中，强调功能锻炼在AS治疗中与药物治疗同等重要，是药物治疗的基石［33］。国际针对AS的功能锻炼方案有麦肯基训练、水上训练、普拉提等，可缓解AS疼痛、晨僵，维持良好的胸廓活动度，保持脊柱弹性，减轻脊柱僵直，改善患者躯体功能、肺活量及劳动能力［34］。但目前国际AS指南中，尚缺乏基于循证医学证据的功能锻炼方法推荐。 太极拳起于明清时期，是以阴阳学说与经络学说为指导，结合传统导引、吐纳之术，综合各家拳法之长的传统养生健身方法，是国家级非物质文化遗产。太极拳以脊柱及腰骶为锻炼核心，可缓解AS附着点炎及筋膜、肌腱粘连所致持续性腰背疼痛［35］；太极拳锻炼“力由脊发”，可有效牵拉椎旁肌肉及韧带，改善AS组织水肿、肌肉痉挛及晨僵［34］；太极拳动作要求“含胸拔背”，使脊柱随重心前后移动而活动，全面锻炼脊柱屈曲、伸展、旋转功能，防止畸形［36］；此外，太极拳特殊的呼吸吐纳方式，有效调整呼吸形式、深度及频率，从而改善AS胸廓扩张度及肺功能［37］。太极拳功能锻炼作为AS中医独具特色的功能锻炼方式，外练筋骨、内养心神、行气活血、通畅经络，具有重要的开发、推广价值。在中西药物协同增效的基础上，开发太极拳功能锻炼的综合治疗方案，使AS患者从达标治疗、功能康复、心身健康、卫生经济学等多方面获益。 AS属国际重大疑难病，充分发挥中西医结合优势，推进以达标治疗和延缓脊柱影像学进展为核心靶标的中西医结合方案研究，具有重要的临床意义。以全国多中心AS患者登记数据库为依托，开展中西医结合方案联合功能锻炼的疗效评价研究，从疾病活动度、功能状况、脊柱影像学指标、理化指标、患者报告结局、生活质量评价、心理状态评估及卫生经济学等多维度评估治疗AS的临床疗效，为临床指南的制定及国际AS治疗学提供高水平的循证医学数据；开展基于AS炎症-骨破坏-骨化为核心病理环节的中药复方及有效单体免疫学及分子机制研究，为开发治疗AS的特效药物提供实验研究支持，可促进基础科研成果向临床转化的进程，加快中西医结合治疗疑难病发展的步伐。 引用本文： [1]刘宏潇.中西医结合治疗强直性脊柱炎的目标和策略［J］.北京中医药，2022，41（8）：828-832. 来源：北京中医药杂志 编辑：崔茜 审核：韩偎偎 监制：杨娜 |
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