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肿瘤特异Treg细胞 为肿瘤免疫治疗提供新靶点   近年来，免疫代谢治疗在肿瘤治疗体系中的作用日益突出。如何将免疫调节精准地控制在肿瘤组织，而不影响机体其他组织的免疫状态，是肿瘤免疫治疗的关键。2021年2月，迟洪波教授等在《Nature》上发表文章“Lipid signalling enforces functional specialization of T(reg) cells in tumours”，提出脂代谢调节肿瘤中Treg细胞的状态和命运可成为肿瘤免疫治疗的精准新靶点。 ① 发现Treg细胞在肿瘤特异性免疫代谢中的调控通路 为研究肿瘤中Treg细胞的免疫代谢机制，研究人员用 B16 黑色素瘤细胞攻击野生型小鼠，对肿瘤和外周组织中分离的 Treg 细胞进行了转录组分析。通过基因集富集分析（GSEA）发现，与来自外周淋巴结（PLN）的Treg 细胞相比，肿瘤内Treg细胞中最富集的途径是与脂质代谢相关的途径。特别是，SREBP的转录因子家族（促进脂质从头合成的转录因子），作为一个主要的基因开关，只在肿瘤微环境中的Treg细胞里被激活，结果在乳腺癌、鳞状细胞癌等其他肿瘤细胞中也得到了验证。  图1：Treg 细胞介导 SREBP 信号传导并调节 SCAP/SREBP 活性来适应其在肿瘤中的功能 （引自文献） ② 验证SREBP通路的抗肿瘤免疫反应 为了确定SREBP信号通路在Treg细胞中的重要功能，研究人员使用Cre/loxP重组酶系统，建立了MC38腺癌小鼠及B16黑色素瘤小鼠模型的SCAP (SREBP裂解激活蛋白)基因敲除鼠。发现SCAP被敲除后，小鼠肿瘤的生长显著减少。采用单细胞测序技术表征肿瘤微环境中的免疫细胞，发现SCAP缺陷Treg细胞会影响肿瘤微环境中的CD8+，CD4+等免疫细胞的数量。发现CD8+T细胞与Treg细胞的比例是癌症相关的关键预后因子。  图2：SREBPs维持Treg细胞的功能适应性 （引自文献） ③ SREBP通路在肿瘤Treg细胞中的确切机制研究 研究人员探讨了SREBP信号通路对Treg细胞的增殖、凋亡、从静息到激活等各种功能的影响，同时对SREBP在肿瘤Treg细胞中的上下游通路进行了详细的分析。进一步发现肿瘤内SCAP缺乏的Treg细胞，PD-1表达显著降低。经过大量的通路研究发现SREBP调节脂肪酸合成和甲戊酸代谢酶的表达，而脂肪酸的合成对于PD-1的表达是不可或缺的，甲羟戊酸代谢介导的蛋白四异戊二烯化可增强Treg细胞中PD-1的表达，对肿瘤的免疫状态进行纠正。  图3.PD-1表达对肿瘤内Treg细胞的代谢依赖性及代谢适应模型 （引自文献） 综上所示：SCAP/SREBP介导的脂质代谢通路对于Treg细胞在特异性肿瘤微环境中发挥重要作用，能精准抑制肿瘤中的Treg，从而激活抗肿瘤免疫应答，且不会引发其他自身免疫毒性，可能成为肿瘤免疫治疗的优秀靶标。 参考文献 Lim, S.A., Wei, J., Nguyen, TL.M. et al. Lipid signalling enforces functional specialization of Treg cells in tumours. Nature 591, 306–311 (2021). https:///10.1038/s41586-021-03235-6 |
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