Nature |脂质合成信号促进肿瘤微环境中调节性T细胞功能

调节性T细胞（Regulatory T cells, Treg cells）是机体免疫系统中发挥免疫负调控的一类T细胞，对于维持免疫耐受机体稳态具有重要作用【1】，但同时肿瘤微环境中Treg细胞的集聚，会阻碍机体的抗肿瘤免疫反应【2】。因此，Treg细胞也是肿瘤免疫治疗中的一个热门靶点。但是，治疗性的靶向所有Treg细胞将会导致系统性的自身免疫反应和炎症。近年来，有研究表明在不同组织中Treg细胞具有适应不同环境的特异性的功能重编程，包括发现了参与这一过程中的细胞表面受体【3】。也有文献表明肿瘤微环境中的Treg就进行了特异性的功能重编程来维持肿瘤微环境中Treg的功能【4】。但是，肿瘤微环境中Treg细胞功能的维持是否需要细胞内代谢通路的影响以及细胞内代谢通路如何影响肿瘤中Treg细胞的存在和功能依旧未知。

2021年2月24日，来自美国St Jude Children’s Research Hospital的迟洪波教授团队在Nature上发表题为 Lipid signalling enforces functional specialization of Treg cells in tumours 的文章，发现肿瘤组织中Treg细胞通过SREBP依赖的脂质从头合成通路来维持肿瘤微环境中Treg细胞的功能状态。

为了研究肿瘤组织中Treg细胞进行功能性适应的分子机制，研究人员在B16黑色素瘤小鼠模型中分离出肿瘤组织和外周组织中的Treg细胞，并比较两者转录组学的差异。基因富集分析发现和外周淋巴结中Treg相比，肿瘤组织中的Treg细胞中脂质代谢通路明显富集，尤其SREBPs（sterol-regulatory-element-binding proteins）靶标基因有较为明显的富集，SREBPs蛋白是调控包括脂肪酸和胆固醇在内的脂质从头合成通路的重要转录因子。进一步比较分析不同炎症或疾病模型中Treg细胞的转录组学数据，发现SREBP信号通路特异性的在肿瘤微环境中的Treg细胞中上调。为进一步研究SREBP信号通路在Treg细胞中的作用，研究人员构建了Foxp3CreScapfl/fl小鼠，在Treg细胞中特异性敲除Scap基因，SCAP（SREBP-cleavage-activating protein）是SREBP发挥活性必须因子，SCAP敲除抑制了肿瘤中Treg细胞SREBP靶标蛋白的表达。构建MC38和B16小鼠肿瘤模型，发现Treg细胞中SCAP的缺失，小鼠会具有更强的抗肿瘤效应且和抗PD-1阻断治疗起协同作用，表明肿瘤组织中Treg细胞发挥功能需要SCAP/SREBP信号的激活。

Treg细胞对于维持免疫耐受具有重要作用，但和对照小鼠相比，Foxp3CreScapfl/fl小鼠脾脏和外周淋巴结中CD4 CD8效应和记忆T细胞比例以及细胞因子的产生并无异常，同时小鼠也没有明显的自身免疫病症状。表明SCAP活性对于Treg维持外周的免疫耐受并不是必须的，Treg中SCAP/SREBP的缺失能抑制肿瘤的生长，也并不会带来明显的自身免疫炎症副作用。

接下来，研究团队对于肿瘤组织中Treg缺失SCAP发挥抗肿瘤作用的机制进行研究。Treg中SCAP的缺失使得肿瘤微环境中效应和记忆CD8 T细胞和Foxp3-CD4 T细胞比例增加。Treg细胞比例在肿瘤组织中减少，而外周淋巴结中没有改变，同时肿瘤组织中IFNγ Treg细胞比例也增加。进一步比较分析SCAP敲除小鼠肿瘤组织Treg细胞的转录组学数据发现，和对照相比，胆固醇稳态和脂肪酸代谢通路明显在Foxp3CreScapfl/fl小鼠肿瘤组织Treg细胞中下调。Treg细胞中敲除脂肪酸合成酶（fatty-acid synthase, Fasn）也可抑制肿瘤生长，提高小鼠抗肿瘤效应，进一步发现FASN信号可影响TCR诱导的Treg细胞的功能成熟。同时研究人员还发现，SCAP的缺失会导致肿瘤组织而不是外周淋巴结中Treg细胞PD-1表达减少，甲羟戊酸代谢介导的蛋白四异戊二烯化（geranylgeranylation）可增强Treg细胞中PD-1的表达。

总之，本文发现SCAP/SREBP介导的脂质代谢通路对于Treg细胞特异性的在肿瘤微环境中发挥作用具有重要作用，为肿瘤免疫治疗提供了新的细胞和分子靶点。

原文链接：

https:///10.1038/s41586-021-03235-6

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参考文献

1. Savage, P.A., D.E.J. Klawon, and C.H. Miller, Regulatory T Cell Development. Annu Rev Immunol, 2020. 38: p. 421-453.

2. Sharma, P., et al., Primary, Adaptive, and Acquired Resistance to Cancer Immunotherapy. Cell, 2017. 168(4): p. 707-723.

3. Wang, H., et al., CD36-mediated metabolic adaptation supports regulatory T cell survival and function in tumors. Nat Immunol, 2020. 21(3): p. 298-308.

4. Overacre-Delgoffe, A.E., et al., Interferon-γ Drives T(reg) Fragility to Promote Anti-tumor Immunity.Cell, 2017. 169(6): p. 1130-1141.e11.