【原】吉非罗齐：降脂与抗AD双效药

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吉非罗齐

NO. 67

这节开始我们介绍心血管系统药物

吉非罗齐

　1.结构特点：

白色结晶性粉末，无臭，无味。结构特点：含有两个羧基和一个苯环，是氯贝丁酸衍生物，化学式为C15H22O3。非卤代的苯氧戊酸衍生物，能显著降低甘油三酯和总胆固醇水平，其特点是降低VLDL，提高HDL，但对LDL影响较小，用于Ⅱa、Ⅱb 、Ⅲ、Ⅳ及Ⅴ型高脂血症的治疗。

　2.合成机理及代谢：

吉非罗齐可以由2,5-二甲苯甲醇和丙二酸在碱性条件下反应得到。吉非罗齐主要在肝脏代谢为葡萄糖醛酸结合物，有约70%的药物经肾脏排泄，以原形为主。

　3.作用特点：

降血脂药，通过激活PPARα和PPARγ，降低VLDL-C的合成，增加脂蛋白酯酶活力，促进VLDL-C分解，抑制HDL-C分解，并增加载脂蛋白Al和载脂蛋白A2的合成，使HDL-C含量增加，使TG和LDL-C降低。对严重Ⅳ或Ⅴ型高脂蛋白血症、冠心病危险性大而饮食控制、减轻体重等治疗无效者有较好的效果。但本品对人类有潜在致癌的危险性，使用时应严格限制在指定的适应症范围内，且疗效不明显时应及时停药。

研发背景

吉非罗齐是一种氯贝丁酸衍生物类血脂调节药，其化学名为2,2-二甲基-5- (2,5-二甲基苯氧基)戊酸，最早由美国辉瑞公司（Pfizer Inc.）在20世纪70年代研发，1981年在美国上市，商品名为Lopid。吉非罗齐是一种过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）和PPARγ的激动剂，能够降低血中甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇，增加高密度脂蛋白胆固醇。其降血脂的作用机制尚未完全明了，可能涉及周围脂肪分解，减少肝脏摄取游离脂肪酸而减少肝内甘油三酯形成，抑制极低密度脂蛋白载脂蛋白的合成而减少极低密度脂蛋白的生成。

吉非罗齐主要用于高脂血症，尤其是Ⅳ或Ⅴ型高脂蛋白血症、冠心病危险性大而饮食控制、减轻体重等治疗无效者。也适用于Ⅱb型高脂蛋白血症、冠心病危险性大而饮食控制、减轻体重、其它血脂调节药物治疗无效者。近年来，有研究发现吉非罗齐还有抗阿尔茨海默病（AD）的潜在作用，可能通过激活PPARα介导的自噬，促进大脑中β-淀粉样蛋白（Aβ）的清除，改善AD相关的神经元损伤和认知障碍。

中国科学报——抗高血脂药物诱导自噬为治疗AD带来新思路

http://kiz.cas.cn/xwzx/news5/201905/t20190510_5291900.html

药物化学

吉非罗齐是一种有机化合物，化学式为C15H22O3，呈白色结晶性粉末，微溶于水，易溶于乙醇，极易溶于氯仿和二氯甲烷，溶于不挥发性油和苯。含有双甲基戊酸基和二甲苯基氧基，是一种氯贝丁酸衍生物类化合物。可从天然来源或人工合成，常用其胶囊剂，有降低血脂的作用

药理学

吉非罗齐是一种血脂调节药，能够降低血中甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇，增加高密度脂蛋白胆固醇。其降血脂的作用机制尚未完全明了，可能涉及周围脂肪分解，减少肝脏摄取游离脂肪酸而减少肝内甘油三酯形成，抑制极低密度脂蛋白载脂蛋白的合成而减少极低密度脂蛋白的生成。对于冠心病和高血压等与高血脂相关的疾病有预防和治疗作用

药物代谢动力学

吉非罗齐可迅速被胃肠、皮下组织和黏膜吸收，血药浓度峰值出现于口服后1-2小时；半衰期为1.5小时，血浆蛋白结合率大约为98%。降血脂作用于治疗后2-5天开始出现，高峰作用出现于第4周。在肝内代谢，有大约70%的药物经肾排泄，以原形为主，6%由粪便排出，可透过胎盘屏障

药物剂型

氯贝丁酯有片剂、胶囊剂、注射液等剂型。片剂为0.1g或0.2g；胶囊剂为0.1g或0.2g；注射液为5ml:0.5g或10ml:1g

药物不良反应和禁忌症

吉非罗齐的不良反应主要有胃肠道不适、头痛、头晕、乏力、皮疹、瘙痒、阳痿等。偶有胆石症或肌炎（肌痛、乏力）、肝功能异常、贫血、白细胞减少、血小板减少等。在动物中大剂量使用本品可致胎仔死亡，人体研究未有报道。吉非罗齐的禁忌症有对吉非罗齐过敏者、患胆囊疾病、胆石症者、肝功能不全或原发性胆汁性肝硬化者、严重肾功能不全者、孕妇及哺乳期妇女者禁用

临床应用

吉非罗齐主要用于高脂血症，尤其是Ⅳ或Ⅴ型高脂蛋白血症、冠心病危险性大而饮食控制、减轻体重等治疗无效者。也适用于Ⅱb型高脂蛋白血症、冠心病危险性大而饮食控制、减轻体重、其它血脂调节药物治疗无效者。鉴于本品对人类有潜在致癌的危险性，使用时应严格限制在指定的适应症范围内，且疗效不明显时应及时停药

药物相互作用

吉非罗齐与其他高蛋白结合率的药物合用时，可将它们从蛋白结合位点上替换下来，导致其作用加强，如甲苯磺丁脲及其它磺脲类降糖药、苯妥英、呋塞米等。吉非罗齐可明显增强口服抗凝药的作用，与其同用时应注意降低口服抗凝药的剂量，经常监测凝血酶原时间以调整抗凝药剂量。氯贝丁酸衍生物与HMG-CoA还原酶抑制剂，如洛伐他汀等合用治疗高血脂，将增加两者严重肌肉毒性发生的危险，可引起肌痛、横纹肌溶解、血肌酸磷酸激酶增高等肌病，应尽量避免联合使用。本品与胆汁酸结合树脂，如考来替泊等合用，则至少应在服用这些药物之前2小时或2小时之后再服用吉非罗齐。本品主要经肾排泄，在与免疫抑制剂，如环孢素合用时，可增加后者的血药浓度和肾毒性，有导致肾功能恶化的危险，应减量或停药

药物分析

吉非罗齐的药物分析主要包括药物的质量控制、含量测定、含杂质检测、稳定性研究等方面。吉非罗齐的质量控制主要是通过对其理化性质、纯度、水分、灰分等指标进行检验，以保证其符合药典或标准规定。

吉非罗齐的含量测定主要是通过高效液相色谱法（HPLC）、紫外分光光度法（UV）、红外光谱法（IR）等方法，对其在不同剂型中的含量进行测定，以保证其符合规定范围。吉非罗齐的含杂质检测主要是通过HPLC、气相色谱法（GC）、质谱法（MS）等方法，对其可能存在的杂质进行检测，以保证其符合限度要求。吉非罗齐的稳定性研究主要是通过加速试验、长期试验、应力试验等方法，对其在不同条件下的变化进行研究，以确定其有效期和储存条件

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