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重症肌无力（MG）是由于抗体攻击神经肌肉接头引起的，大多数患者中被检测到的是抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体。重症肌无力的治疗包括基于类固醇和免疫抑制剂的长期免疫疗法、短期治疗和治疗性胸腺切除术。定向免疫治疗可以减少B细胞存活、抑制补体激活和降低血清IgG浓度，并已进入临床实践。 本文回顾了常规和新型治疗选择的疗效和安全性数据，并讨论了它们在不同疾病亚型中的适应症。专家表示尽管常规治疗通常有效，但10-15%的患者存在难治性疾病，并且与长期免疫抑制相关的安全问题令人担忧。新型治疗选择提供了几个优势，但也有局限性。一些药物的长期治疗安全性数据尚不完全。在治疗决策中必须考虑新药的作用机制和不同MG亚型的免疫病理机制。将新药物整合到MG的治疗方案中可以显著改善疾病管理。 01 重症肌无力（MG） 重症肌无力（MG）是神经肌肉传递（NMT）中最常见的疾病，基于特定抗体检测的患者亚组划分成为个体化治疗的必要条件。在重症肌无力（MG）中，主要的抗原（Ag）是神经肌肉连接处（NMJ）的后突触蛋白：乙酰胆碱受体（AChR）、肌肉特异性酪氨酸激酶（MuSK）和低密度脂蛋白受体相关蛋白4（LRP4）。致病性IgG抗体会导致后突触膜的改变和AChR的丧失，从而影响神经肌肉传递。因此可分为乙酰胆碱受体抗体相关的重症肌无力（AChR-MG）、携带MuSK抗体的重症肌无力（MuSK-MG）、携带LRP4和Agrin抗体的重症肌无力（LRP4和Agrin抗体相关的MG）以及血清阴性的重症肌无力（SNMG）。几十年来，MG的治疗多为长期药物治疗，根据疾病的严重程度进行分级，主要采用类固醇和免疫抑制剂，以及通过治疗性胸腺切除术进行长期免疫调节。尽管这种综合治疗方法通常有效，但很少能达到完全稳定的缓解，大多数患者仍然依赖免疫抑制治疗。此外，10-15%的MG患者存在难治性疾病，即使在长期治疗后仍然经历严重的无力和临床复发。最近，生物制剂作为有效的治疗方法出现。这些药物能够清除B细胞或破坏MG免疫病理过程的末端阶段，降低抗体水平或抗体诱导的补体激活。 本文将回顾MG的治疗选择及其在患者亚组中的当前应用，并根据临床试验和实际经验讨论其优势和局限性。 02 重症肌无力的治疗 症状治疗 乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChE-I）通过延长突触间隙中乙酰胆碱的半衰期来改善神经肌肉传递（NMT）。口服AChE-I是MG的一线治疗方法，但大多数中度至重度患者无法完全控制症状，仍然需要免疫抑制治疗。绝大多数MG患者在应用吡啶斯汀（pyridostigmine）后症状改善，可从低剂量开始治疗，并根据患者的反应和耐受性逐渐增加剂量。MuSK抗体阳性的患者对吡啶斯汀通常没有反应，部分MuSK-MG患者使用3,4-二氨基吡啶（3,4-diaminopyridine）有效，但这种效果在一项3期随机对照试验中没有得到证实（clinicaltrial.gov编号：NCT03304054）。另外对沙丁胺醇的反应性已在个别病例中观察到，需要在进一步研究中得到证实。 免疫抑制治疗 对于症状治疗无法满意控制疾病的患者，需要接受基于类固醇和免疫抑制剂的免疫治疗。 糖皮质激素（GCs）的抗炎和免疫抑制作用主要通过GC受体对基因转录的活性介导。其中泼尼松（Prednisone）和泼尼松龙（Prednisolone）具有快速的治疗效果，是对症治疗无效的重度MG患者的一线免疫抑制治疗。不良事件（动脉高压、糖尿病、青光眼、库欣样外貌、骨质疏松、皮肤脆弱、病毒性疾病的复活和情绪变化）的风险在老年患者和存在合并症的患者中更高。 免疫抑制剂在慢性治疗中可作为类固醇替代剂或单药治疗用于对糖皮质激素不敏感或不耐受的患者。抗代谢物（硫唑嘌呤、麦考酚酯、甲氨蝶呤）、钙调神经酶抑制剂（环孢素、他克莫司）和烷化剂环磷酰胺已被用于MG的治疗。硫唑嘌呤是MG的一线免疫抑制剂，存在罕见的特异反应，如流感样综合征、发热、不适和皮疹，或由肝毒性和白细胞减少。麦考酚酯（MMF）在大型临床研究中显示出疗效显著且耐受性良好，其肝毒性和白细胞减少等不良事件较少见。环孢素有潜在的肾毒性，他克莫司起效快速、安全性良好。目前对甲氨蝶呤的经验有限，是MG的第三线免疫抑制剂。总体而言，所有MG亚型对传统的免疫抑制治疗都有反应。长期治疗中免疫抑制剂可以替代GCs，但在停药后，往往会复发。并且长期应用GCs和免疫抑制剂会增加感染和癌症的易感性。 短期治疗 短期治疗适用于需要快速改善的情况，比如严重的带状肌无力。血浆置换（PLEX）可以清除循环中的可溶性分子，如抗体和细胞因子。静脉免疫球蛋白（IVIg）可以增加致病性抗体的降解，减少T和B细胞的活化，抑制补体沉积，并下调炎症因子。PLEX可能会发生严重的低血压和心律失常，并且当需要中心静脉通路时，并发症的风险会增加；与IVIg相关的最严重的不良事件是肾功能衰竭加重。对于难治性或不能耐受免疫抑制剂的患者，除了PLEX和IVIg外，皮下免疫球蛋白（SCIg）可能是一种有效且耐受良好的替代疗法。 胸腺切除术 对于所有患有胸腺瘤的患者，无论肌无力的扩展程度和亚型如何，均应进行胸腺切除术。 对于非肿瘤性胸腺的患者，进行治疗性胸腺切除术旨在改善肌无力，其理论基础是胸腺在AChR-MG发病机制中的作用。但在MuSK-MG中，多中心回顾性盲目评估证实了胸腺切除术并没有产生有益效果，并且没有数据支持LRP4-MG和SNMG中胸腺切除术的作用。 03 新的治疗选择 B细胞靶向药物 B淋巴细胞在自身免疫疾病的发病机制中起着核心作用，通过抗体产生、细胞因子调节和抗原呈递引起T细胞激活。当前的证据表明，在重症肌无力中，自身免疫的B细胞逃避了耐受检查点，并发育成产生抗体的B细胞。目前有几种针对B细胞的耗竭疗法正在研究中。Inebilizumab是一种抗CD19单克隆抗体，通过作用于B细胞的所有成熟阶段来靶向B细胞，已经获得批准用于治疗神经脊髓炎谱系障碍患者，目前正在进行3期随机对照试验中评估其在MG治疗中的效果（ClinicalTrials.gov注册号：NCT04524273）。另一种更选择性的药物是针对循环浆细胞的抗CD38单克隆抗体mezagitamab，目前正在进行2期试验中评估其在难治性MG中的疗效（NCT04159805）。Bortezomib是一种用于治疗多发性骨髓瘤的蛋白酶体抑制剂，在实验性MG中显示出积极的效果。针对促进B细胞分化的细胞因子的生物制剂中，针对IL-6通路的药物显示出很大的潜力。抗IL-6单克隆抗体托珠单抗在难治性重症肌无力患者中具有疗效，目前正在进行一项针对广泛性AChR-MG患者的托珠单抗二期临床试验（NCT05067348）；阻断IL-6受体的扎特利珠单抗也正在进行重症肌无力的评估（NCT04963270）。 利妥昔单抗（RTX）能够显著减少循环中处于分化前阶段的B淋巴细胞。在无对照的研究中，利妥昔单抗在所有重症肌无力亚型和难治性患者中均显示出疗效，对于未能对单次糖皮质激素治疗起效的MuSK-MG患者，推荐尽早使用利妥昔单抗作为治疗选择。但在一项针对AChR-MG患者的二期临床试验中，利妥昔单抗在主要终点（糖皮质激素剂量减少75%）方面并不优于安慰剂。利妥昔单抗的不良事件包括增加感染的易感性、血液疾病、脱发斑秃以及阵发性心房颤动。 补体抑制剂 目前有两种单克隆抗体（mAb）被批准用于AChR-MG的治疗，即依库珠单抗（eculizumab）和拉瓦珠单抗（ravulizumab），它们都靶向C5，阻断C5-C9末端补体的活化。所有接受补体抑制剂治疗的患者都需要接种针对脑膜炎双球菌的疫苗。真实世界的经验显示，在难治性AChR-MG患者中，依库珠单抗改善了疾病进程，减少了对免疫抑制治疗的需求，并且耐受性良好。依库珠单抗对于患有胸腺瘤或呼吸危机的患者也具有疗效，在妊娠期间耐受性良好。在一项回顾性研究中，依库珠单抗在改善MG疾病进程方面比利妥昔单抗更有效；但这两种药物都不能降低MG危机的风险。拉伐珠单抗是一种具有延长半衰期和效果持续时间的工程化单克隆抗体，与依库珠单抗相比具有更长的作用时间。另外Zilucoplan是一种结合C5和C5b补体蛋白的大环肽，药物试验的结果尚未完全发表，开放标签延长研究仍在进行中。其他补体抑制剂如抗C5的pozelimab、干扰RNA cemdisiram（NCT05070858）以及抗因子D的vemircopan（NCT05218096）目前正在评估中。 阻断FcRn 新生儿晶体可结晶受体（FcRn）是IgG和白蛋白半衰期的关键调节因子。具有高亲和力的工程抗体可以通过选择性减少IgG回收并降低循环总IgG（包括致病性抗体）来改善MG和其他抗体介导的疾病。Efgartigimod是一种人源IgG1衍生的Fc片段，已获批治疗MG。efgartigimod输注能迅速且持续降低血清IgG和AChR抗体水平。不良事件通常较轻。Rozanolixizumab在大规模3期MycarinG研究（NCT03971422）中进行了评估，其结果尚未完全发布。Nipocalimab（NCT04951622）和Batoclimab（NCT05403541）的随机对照试验正在进行中。这一类药物中的所有药物都与低免疫球蛋白血症以及理论上增加的感染风险相关，最常见的不良事件包括头痛、胃肠不适和轻微感染。 04 专家意见 近年来，由于技术进步和成功的临床试验，重症肌无力（MG）治疗取得了巨大进展。新的治疗选择具有多个优势，如对免疫系统的更选择性作用和相对良好的安全性。一些药物已经在临床实践中可用，而其他药物正在开发或研究中。如何将旧药物和新药物整合到MG管理中是一个有争议的问题。在病情严重的患者中，糖皮质激素仍然是主要的治疗方法，免疫抑制剂可作为激素替代治疗，并增强糖皮质激素的疗效，但长期治疗会带来严重的不良事件风险。Eculizumab和其他补体抑制剂在难治性AChR-MG中是一种很好的选择， RTX可以被认为是MuSK-MG的真正改变疾病进程的治疗方法。补体抑制剂和FcRn阻断剂都具有快速的治疗效果，在严重受影响的患者中可能有诱导治疗的潜在效果，并可用于治疗MG危机和恶化阶段。但目前存在的一个非常重要的问题是这些非常昂贵的治疗方法疗效的持续时间并不明确，应这些方面进行进一步研究，为制定有效且可持续的治疗方案提供帮助。 参考文献： 1.Evoli A, Damato V. Conventional and emerging treatments and controversies in myasthenia gravis. Expert Rev Neurother. 2023 May;23(5):445-456. doi: 10.1080/14737175.2023.2207739. Epub 2023 May 3. PMID: 37102669. 编 辑丨张坤 责任编辑｜Y L 排版编辑｜ZYL |
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