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摘要 生物引导放射治疗(Biology-Guided
Radiotherapy, BgRT)是一种将正电子发射断层扫描-计算机断层扫描(PET-CT)与直线加速器相结合的外照射放射治疗方式。其关键的创新点是在静脉注射放射性的PET示踪剂，利用从肿瘤组织处发射出的PET信号进行实时追踪，引导直线加速器的治疗束对肿瘤的生物学靶区实现亚秒级别延迟的定位和精准照射。BgRT作为一种新型的精准治疗技术，有望缩小照射靶区的范围，提高治疗效率，实现对转移性肿瘤的有效治疗。相比于传统的LINAC系统，BgRT系统的硬件设计、软件算法和使用流程等诸多方面都更为复杂，系统的设计和实现难度也更大。美国RefleXion Medical公司研制出了全球首台BgRT系统，该系统在CT图像引导下的调强放疗（IMRT）、立体定向放疗（SBRT）和立体定向外科手术（SRS）已于2020年3月获得了FDA的批准。但该系统主推的的BgRT核心功能尚处于研究开发阶段，还未有公开报导的临床试验。本文作者来自国内多家单位，结合产品开发和临床使用两方面，对BgRT的技术优势、潜在挑战、系统构成、工作流程、自适应放疗和示踪剂等方面进行了探讨和展望。 -------------------------------------
影像引导技术可以基于解剖学信息或功能性信息。前者已广泛应用于放射治疗，如二维X光、锥形束CT、兆伏级CT以及MRI。解剖学成像与放射治疗相结合，使得电离辐射能更精确地照射到高分辨率的的靶区上。这极大地优化了治疗计划和患者的摆位精度，更好的保留正常组织，降低毒性。尽管CT和MRI有许多优势，但两者无法显示人体组织在分子水平上的生化过程。近年来，通过结合功能性成像来获取肿瘤的生物学特性并用于放射治疗，已经成为了一个研究热点。正电子发射断层扫描 (PET) 的应用最为广泛，能对器官和组织内部的生物学过程进行成像，提供肿瘤因治疗而产生的在分子水平上的功能性改变等信息。这些功能性变化通常发生在解剖学层面出现可被检测到的变化之前，灵敏度更高 [1]。因此，通过PET与CT或MRI结合，可以实现解剖结构和功能的多模态成像，准确探测肿瘤组织和显示肿瘤位置，提供更为全面生物学特征[2]。PET/CT在放疗前的计划制定、放疗过程中的实时引导、和放疗后疗效评估三个方面，均具有重大的临床价值。 2．BgRT生物引导放射治疗 BgRT的核心原理是利用PET实时探测和处理从肿瘤位置发射出的信号，来有效地跟踪靶区。通过实现肿瘤跟踪和直线加速器出束照射之间的交互，BgRT相当于将肿瘤转化为其自身的“生物标记物”，在单次治疗中利用此信号进行引导，对全身多个病灶实施放疗。本综述拟系统介绍BgRT硬件、软件和临床应用，并在此基础上探讨和展望BgRT技术的潜在临床应用（如图1所示）。
图1.临床生物引导放射治疗及其相关技术对放射治疗领域的影响。 2.1
BgRT系统构成 BgRT系统是由多个子系统构成：放疗子系统、PET子系统、CT子系统和多自由度治疗床。系统对各子系统的协同运动控制方面有很高的要求。以美国RefleXion
Medical公司研制的全球首台BgRT
X1系统为例。该系统包括一个6
MV (无均整)直线加速器，一组含有64个叶片且每个叶片在等中心能形成6.25毫米宽光束的高速二元多叶准直器 (MLC)，以及一个 PET半环（相隔90度）。PET子系统一方面需要给放疗子系统提供精准的实时定位、引导、验证和评估信息，因而采用高灵敏度和高分辨率的设计路线。另一方面，在治疗过程中，PET子系统不能阻挡或者干涉放疗子系统治疗过程中的束流投射和运动控制，也需要避免其受到放疗子系统发射的束流的直接照射。BgRT
X1还配备了一个用于解剖学定位的16排千伏级CT和一个用于探测患者穿透射线的兆伏级探测器。以上这些子系统在源轴距为85厘米的环形机架平台上以60转/分的转速共同旋转，并从100个离散的射线发射位置围绕患者进行射线投射。BgRT
X1还拥有一个六个自由度(DOF)的治疗床(第六个自由度由机架旋转提供)。在治疗期间，治疗床在轴向方向逐步平移（2.1毫米的间隔）来实现多层治疗。 在高帧率下形成有限时间采样 (Limited Time Sampling，LTS)的PET数据采集要求X1系统能快速地围绕等中心旋转。60转/分的旋转速率意味着每500毫秒(旋转180度)进行一次的采样。快速旋转使得PET系统能够记录肿瘤因呼吸等生理运动而发生的位置变化。BgRT
X1的其他部件也同样需要满足高速和低延迟的需求。射线通量需要在100毫秒的时窗中完成5-10个方向的出束，BgRT
X1使用了一个100赫兹移动频率的高速二元多叶准直器。然而，受BgRT
X1的旋转和射线投射的速度限制，因延迟带来的影响仍然无法完全避免，因此还是需要对肿瘤体扩充适当的治疗边界。 2.2
BgRT的治疗计划 BgRT从传统的模拟CT开始，在患者的治疗位置上勾画出靶区和危及器官的外轮廓。模拟流程还需要进行一次用于治疗计划的PET成像（包括FBP图像重建、衰减和随机符合事件的校正）。即给患者注射与未来实际治疗时相同剂量的示踪剂后，在BgRT
X1机器上进行摆位，并采集生成治疗计划所需的PET和CT数据（图2）。然后在这些数据的基础上，勾画出一个生物跟踪区 (Biology-Tracking Zone，BTZ)。BTZ包含靶区的运动范围以及其它一些不确定性的影响。需要强调的是，BTZ内的剂量分布并不需要特殊考虑，它的作用仅在于提供一个边界，排除来自其他非照射区域的PET信号的干扰。与此相应的一个区域是Biology-Guidance
Margin (BGM)， 对应传统放疗中的GTV（非ITV）。
图2.临床BgRT治疗流程 在传统的治疗计划中，靶区所需的剂量以及对正常组织的保护，是通过算法优化照射野的角度和线束通量来实现的。而BgRT则是基于实时的LTS
PET信息（2D图像或投影）做出调整，这也是BgRT能够实现BGM跟踪的关键所在。在LTS
PET信息的实时引导下，通过软件算法来有效实现对BGM的有效照射，也是BgRT技术的一个核心难点。BgRT
X1的解决方案是引入点火矩阵（Firing
Matrix，FM），并通过优化算法对FM进行优化。FM也具有线性属性，多组线束通量可用来生成一个完整的线束通量。BgRT
X1的解决方案的一个缺陷，是未能解决LTS
PET信息与治疗计划所用时的PET信息的差异带来的剂量偏差。 2.3
BgRT的实施流程 BgRT治疗开始时，患者首先进行摆位，与kVCT 成像系统对准。然后进行一次PET预扫描，结果与制订治疗计划时采集的PET图像进行比较，验证两者的吻合度。通过这个比较，确认预扫描的肿瘤轮廓和DVH在可接受的范围内。初步研究表明，一个疗程内靶区PET信号的变化通常并不显著（FDG的情况）[3]。由于需要在每个分次治疗之前注射FDG，BgRT最适合于大分割的治疗方案。 在治疗过程中，BgRT
X1使用PET探测器采集的事件 （500
ms的时间窗口），以10帧/秒的速度连续进行LTS
PET的处理，来更新BGM的信息。然后依据事先优化得到的FM，在100毫秒的内在圆周上的10个位置进行出束照射（相应的多叶准直器叶片）。直线加速器和PET探测器都是连续工作的状态，在直线加速器出束治疗的同时，PET子系统持续采集数据。BgRT
X1的治疗床并不像其他系统连续平移，而是采取多个间隔为2.1毫米的的床位的设计。在每个床位，直线加速器可以进行多次旋转，提供每个断层治疗所需的剂量。 BgRT的一个潜在优势是可以处理靶区在整个疗程中的可能变化（如肿瘤的位置和大小）。BgRT可以通过生成系列的剂量-体积直方图（针对最大可能出现的变化来设定一定的边界），直观地反映这些变化相对应的剂量分布，从而优化计划的鲁棒性。 2.4
BgRT的适应症和临床价值 BgRT的目标是创建一个统一的流程，追踪和消融PET示踪剂标记的所有肿瘤。基于FDG的肺癌和乳腺癌研究[4-5]和基于PSMA的前列腺癌[6]研究显示，与传统的图像引导放疗计划相比，BgRT治疗具有一定的剂量学优势。 转移性癌症的多项临床试验表明，对恶性肿瘤进行消融治疗有助于改善患者的预后[7-9]。然而，常规放疗设备和流程难以实现对大多数肿瘤晚期患者的转移性肿瘤的治疗。理论上，BgRT允许临床医生在单次治疗中，照射多个转移性病灶。因其无需在每个靶区之间重复干预（包括改变患者的位置、使用固定设备和采用运动管理等环节），BgRT对于转移性肿瘤的治疗效率会高于常规放疗。 2.5 BgRT的潜在问题和挑战 BgRT在临床实际应用上还面临着诸多潜在的问题和挑战。首先，PET的空间分辨率不高。PET分子影像的空间分辨率比解剖学影像差一个数量级[10]，远达不到现代放疗(如SBRT)所需要的毫米级别的精度。因此，不能仅用PET分子影像来定义靶区。靶区实时追踪是BgRT的一个亮点，BGM受空间分辨率的影响较小。但如果在此基础上希望能通过PET探测肿瘤内的不均匀性，有选择性地向动态靶区投射不均匀的剂量，则会受到空间分辨率的限制。 其次，正常器官中存在的背景活度对治疗可能会造成干扰。BgRT需要在PTV内有足够大的肿瘤信号-背景噪声比（Tumor-to-Background
Ratio）才能最大化地发挥其作用。但FDG的摄取同样发生在健康的组织中，如肝脏、大脑和心脏。在治疗过程中，随着肿瘤细胞的减少和炎症反应的增加，肿瘤信号-背景噪声比可能会进一步降低。制订BgRT放疗计划时，需要充分考虑这些因素的影响。某些FDG摄取量不足以用于PET引导的病例，只能转用CT图像引导的常规放疗。 第三，BgRT单次治疗时间较长。患者在注射PET示踪剂后需要等待一定时间，以确保示踪剂被人体充分摄取，达到预期的活度分布。因此，计入示踪剂的注射和摄取需要的时间后，BgRT患者的总体治疗时间，可能会比常规放疗要多出数小时。这对患者的耐受度、放疗中心的周转效率、病人吞吐量等都会造成一定的影响。 第四，BgRT的治疗流程较为复杂。BgRT治疗需要包括核医学科、放疗科等多个部门的紧密合作，工作流程的复杂度高，对医技人员的要求较高。为了保证安全高效地使用BgRT设备，需要对医技人员进行培训，掌握PET核医学的基本技能。这其中包括注射示踪剂的技能、把握摄取等候时间、辐射防护、基于PET/SPECT图像的治疗计划等。 最后，BgRT设备价格会因为PET而增加，治疗时需要使用的PET示踪剂会增加治疗成本较高，不利于大规模的临床推广。需要从卫生经济学的角度，客观评估BgRT的费效比和适用人群，这一点与质子重离子放疗所面临的挑战类似[11]。 3．BgRT技术的探讨和展望 3.1 BgRT中的PET子系统 关于PET-LINAC和BgRT，最为关键也是值得探讨的一个问题在于PET引导该如何实现，是基于完整的PET图像还是基于发射响应线（Line
of Response，LOR）。在束流照射之前，需要完成两次PET成像。在计划阶段，靶区勾画和计划生成需要采用高分辨率和高计数的诊断PET成像；在当天治疗时，PET预扫描的目的是确认靶区形状和位置是否发生了重大变化（与计划PET相比），因此对图像分辨率和计数率的要求相对较低。 通常情况下，人体PET的成像时间较长（每个床位3-5分钟），如果直接用于放疗实时的引导，无法实现对呼吸或其他生理运动的跟踪和补偿。而500
ms的采样窗口会造成LTS
PET可用的计数和图像的信噪比相当低，用于引导放疗的困难较大。因此，在LINAC出束治疗过程中，更现实可行的方法可能不是严格意义上的图像引导，而是利用检测到的LOR和预先得到的FM来估算实际照射剂量（参考3.3）。10
uCi剂量的病灶，位于相距1米的面积为10
cm x 10 cm 的一对PET探测器的中心处，每秒可探测到的LOR数目约为1200个。用这个数量级的LOR的信息来实现动态追踪BGM理论上是可行的。但是，无法避免的一个问题是：在某一个照射方向，放疗计划采用的是基于大量LORs的FM，而治疗过程中只能采用有限数量LOR的FM。如何匹配两者以保证PTV内部剂量分布一致，是一个非常有意义的研究课题。 BGRT系统中PET子系统的构型和设计方案，取决于放疗系统的工作方式和性能要求。总的来说，可以分为PET和LINAC共面与非共面两种方案。相比于非共面的设计，共面设计可以减少放疗过程中器官运动等因素的影响，实现更精准的引导。共面设计的一个关键点在于降低PET部件和6MV射线之间的干扰，代表性工作包括：（1）Partial-Ring的设计，射线从PET子系统的缺口射入，如RefleXion 的系统就采用了120度的的设计。该方案的主要缺点是不完整投影数据会导致重建图像中出现伪影。（2）OpenPET双环的设计（类似于开环MRI）[12]，PET子系统由两个分离的的探测器环构成，环之间留有空隙。也有团队提出了融合上面两种构型方案的设计，但工程实现相当复杂，有效性和可靠性有待进一步的研究。 此外，采用局部器官PET子系统（如双平板PET）也是BgRT设计中可以考虑采用的一种方案。该方案可以更贴近人体的肿瘤病灶，系统的几何灵敏度更高，而且系统成本更低。除了构型和位置设计，PET子系统需要与放疗子系统、CT子系统、多自由度病床等其他子系统，实现电气接口、数据采集、运动控制、操作界面等方面的互通、协同和集成，保证整机系统工作流程的一体化。 飞行时间（Time
of Flight，TOF）技术，也可以提高PET的图像质量和系统的有效灵敏度[13-14]。TOF技术也能够在较短的数据采集时间内得到信噪比较高的图像，在保障成像性能的前提下降低系统对闪烁晶体用量的需求（降低系统成本）。此外，PET并不是唯一能够实现引导BgRT的分子影像技术，单光子发射成像（SPECT）也可以用来实现BgRT，并且SPECT可用的同位素和放射药物种类多于PET
[15]。SPECT的主要问题在于需要进行准直或者小孔成像，导致其灵敏度远低于PET。同时具备PET和SPECT成像能力的多模态放疗引导系统，有可能比单一PET引导具有更广泛的临床应用。基于人工智能和深度学习的图像重建技术，在解决BgRT中低剂量成像难题中，有可能发挥非常重要的作用。 3.2
TOMO vs. VMAT 目前存在三种治疗射线形态，即锥形束（以瓦里安的TrueBeam、医科达的Axesse等设备为代表）、扇形束（以TOMO为代表）和笔形束（以射波刀为代表），其中以锥形束治疗最为主流。容积旋转调强VMAT，就是建立在锥形束治疗临床路线的基础上的。扇形束的单次治疗时间长达20-30分钟，而旋转调强则仅需2-4分钟。因此相比TOMO，VMAT旋转调强在治疗效率上具有明显优势。在等中心平面内，锥形束的射野一般是40cm×40cm（个别的是28cm×28cm，如Halcyon）。扇形束在等中心平面内形成的最大射野面积是40cm×5cm，最小射野面积只有0.3cm×1cm，旋转扫描和治疗床步进可使其有效治疗范围达到40cm×136cm。基于PET-LINAC的实现可以考虑采用螺旋步进VMAT模式，将其有效治疗范围增加到28cm×140cm甚至更大，并将治疗时间控制在2分钟以内。考虑到PET图像对于BGM的追踪的实时性，VMAT相比TOMO应该更具优势。 3.3自适应放疗 和BgRT密切相关的一个应用就是自适应治疗。RefleXion目前所提出的解决方案，是一个介于图像引导和自适应治疗之间的折中方案，临床应用中可能面临以下一些挑战。（1）如何根据治疗当天的预扫描获得的PET影像信息来判断是否需要计划调整[16]。（2）如何实现治疗计划的实时在线调整。若治疗当天的PET影像信息和用于计划的PET影像信息存在较大差异，则需要对治疗计划进行调整。虽然可借助于GPU和AI等工具，但剂量计算和调整算法（包括FM信息）仍然需要花费一定的时间。（3）如何对调整后的计划进行临床和物理两方面的质量控制[17-18]。（4）在治疗过程中如何通过实时（滑动窗口）采集到PET图像来调节治疗的束流配置。虽然在BTZ里面的BGM可以动态变化，通过PET来进行引导可以减小总体的照射面积（相比传统ITV的方案），但如何根据动态PET的图像或投影信息来动态调节FM尚不明确。由于初始的治疗计划是基于治疗前的PET信息，与治疗当天的PET信息会有差异，FM的实时调节无法通过简单的线性叠加来解决。与此相关的DVH（PTV和OAR）和累计剂量的分析也将很难完成[19-20]。尽管如此，目前基于AI算法的跨模态图像合成和图像分割已经开展了大量研究[21-24]，使用PET/CT图像来实时勾画靶区算法和调整治疗计划[25-26]可能会在BgRT中发挥作用。 3.4
PET示踪剂 作为一种广泛使用的功能成像和分子影像技术，PET可以使用多种示踪剂。葡萄糖类似物FDG可以反映肿瘤的代谢活性，因此是目前BgRT主要使用的放射性示踪剂[27-28]。然而FDG的临床适应症具有一定的局限性。例如，脑部因葡萄糖需求旺盛，导致FDG的背景信号过高，因此不适用于脑肿瘤的BgRT，需要寻找氨基酸等替代示踪剂引导BgRT。此外，某些类型的肿瘤（前列腺癌）可能无法摄取足量的FDG。因此，新的示踪剂可以在这些适应症中取代FDG，如前列腺癌的PSMA靶向示踪剂[29]或肾癌的CA9靶向示踪剂。此外，长半衰期（3-4天）的正电子核素（如64Cu或89Zr）可以显著延长放疗的时间窗口。然而FDG的化学刚性导致不能通过修饰FDG分子以采用这些长半衰期核素。近年来新型示踪剂的出现可弥补该缺憾。例如，针对成纤维细胞激活蛋白(FAP)的PET示踪剂可以匹配多种同位素，使得将各种同位素不同注入和吸收的时间进度与FAP的泛癌检测能力相结合的BgRT的研究成为可能 [30]。最后，一些指示疾病生物学特征的示踪剂，如那些可以“点亮”缺氧区(如FMISO,
FAZA) 或细胞增殖区(如FLT)的PET示踪剂，也有望结合BgRT来更好的针对肿瘤的特异性来实现个性化的放疗 [31-32]。 3.5剂量绘画、放射组学和免疫治疗 癌症是一种异质性很强的疾病。仅使用单一类型的解剖学成像难以获取异质性相关的信息。肿瘤的生物学多样性以及个性化的精准治疗，对于放疗技术提出了更高的要求。一些研究小组已经考虑根据分子影像对肿瘤某些区域（例如低氧辐射耐受区域）给予空间不均匀的剂量，即“剂量绘画”[33]。也有研究在此基础上根据单个体素的特性照射不同的靶向剂量[34-35]。利用每分次患者特定剂量和异质性剂量绘画的方法可以通过对每个肿瘤进行个性化治疗来提高放疗的疗效[36-37]。这些前沿研究都是通过离线治疗计划进行(将诊断PET图像与模拟CT图像进行配准)，无法实现在线分子影像的引导。BgRT有望将剂量绘画整合到治疗中，在治疗过程中基于PET信号的动态变化，在每个分次治疗中对剂量进行即时修改，将自适应放疗从离线计划的形式扩展到在线的形式，真正实现 “生物调节放射治疗” [38]。 作为分子影像手段，PET/SPECT通过使用不同的生物标记物，提供肿瘤体积、肿瘤异质性、肿瘤治疗反应等方面的信息[39-40]。将影像组学/放射组学与使用不同标记物的PET/SPECT图像也是一个研究热点[41-42]。放射组学可望提取BgRT中多次PET图像中的肿瘤的生物学特征和变化[43]，预测和评估存活率和治疗反应等参数，实现更为个性化的放疗。 BgRT与免疫治疗的结合也是一个潜在应用方向，即放疗对肿瘤微环境的影响[44]以及其与免疫系统相互作用的方向[45]。目前尚不清楚完全消融剂量或亚消融剂量，单次分割放疗或大分割放疗，是否能最大限度地发挥放疗和免疫治疗之间的潜在协同作用 [46-47]。此外，由于BgRT的一个明显优势在于更容易实现患者多部位病灶的治疗，因此有望用来评价患者在治疗期间对不同病灶变实施不同剂量和分次治疗后的治疗效果差异。 4.结论 BgRT是一种以PET示踪剂作为探针，引导癌症的靶向治疗的一种新兴的IGRT放疗技术。BgRT有望结合了人体的解剖信息和生化信息，形成一种全新的闭环反馈治疗模式。随着外照射放疗在有效治疗转移性疾病方面的证据增多，BgRT未来可能成为一种能有效消融全身多处病灶的系统性治疗手段。 参考文献（略） |
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