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李立伟先生, 主任医师, 解放军空军总医院核医学科主任, 中华医学会核医学分会全国委员,中国医学装备协会核医学装备与技术专业委员会常务委员,全军临床核医学专业委员会常务委员, 北京医学会核医学专业委员会副主任委员, 中国医学影像技术研究会常务理事,中国医学影像技术研究会核医学分会主任委员。
摘要: 本文着重阐述了PET/CT在制定肿瘤治疗靶区中的优势, 分类介绍了影像引导下的肿瘤放射治疗, 18F-FDG PET/CT在现代放射治疗中的应用, 非18F-FDG类示踪剂的临床应用, 以及磁共振成像在脑肿瘤放射治疗靶区功能定位方面的潜力。
关键词: PET/CT 肿瘤放射治疗学 示踪剂 靶区
中图分类号: R445.5 文献标识码: A
文章编号: 1024-6924 (2010) 09-0020-05
Role of PET/CT Imaging Technique in Radiotherapy
LI Liwei
Keywords: PET/CT, Radiation Oncology, Tracers, Target Volume
一 影像引导下的肿瘤放射治疗
现代肿瘤放疗是一项系统工程, 包括了靶区设定、计划设计、验证和实施等诸多环节。现代放疗的每一环节基本上均需要借助于医学影像来实现, 因此肿瘤放疗可称为建立在医学影像基础上的系统工程。所谓影像引导下的肿瘤放疗是指借助于影像指导来不断提高肿瘤放疗精准性, 以最大程度地达到肿瘤放疗最终目的的行为。随着医学影像、计算机和生物学技术的发展, 肿瘤放疗技术正面临一场新的革命, 放疗正朝着更加精准的方向发展。适形放疗技术, 包括三维适形(3-Dimensional Conformal RadiationTherapy, 3DCRT)、束流调强适形(IntensityModulated Radiation Therapy, IMRT) 和生物适形(Biological Conformal RadiationTherapy, BCRT) 等技术, 不仅代表了现代肿瘤放疗的发展方向, 也是未来20 年肿瘤放疗技术发展的主要方向。
从三维到生物适形, 代表肿瘤放疗适形水平从物理适形向生物学适形发展, 是适形性不断提高的过程。借助于现代医学影像引导, 也使得临床上实现肿瘤精确放疗成为可能。影像引导能减少或消灭现代放疗系统中一些不确定因素, 其主要包括三个不确定因素来源, 即: 肿瘤临床靶区的确定( 哪些信息支持CTV降低为GTV)、降低摆位和器官移动所造成的误差( 若可能使PTV降低为CTV)、验证放疗实施结果与计划一致性等。
实现肿瘤精确放疗第一步需要明确放疗的靶区, 哪些是需要照射的肿瘤, 以及哪些是需要保护的正常组织和器官。肿瘤的临床靶区可分为几何和生物靶区两类, 前者依据解剖影像如平板X射线、常规CT 和MR、B超等所提供的能反映肿瘤几何外形的肿瘤临床靶区; 后者是在解剖影像提供的肿瘤临床几何靶区基础上综合了由功能性CT和MR、PET、SPECT等所提供的能反映肿瘤生物学行为信息所形成的靶区。
二 18F-FDG PET/CT在现代放射治疗中的应用
精确定位是实施精确放射治疗的前提,现代肿瘤精确放射治疗技术充分利用了现代加速器技术、计算机技术和影像学技术,对肿瘤治疗范围和治疗辐射剂量进行精确定位和定量, 其基本内容是肿瘤三维容积适形和IMRT, 适形要求肿瘤生物靶体积边缘以外辐射剂量锐减, 减少正常组织损伤; 而调强要求在靶体积内按肿瘤放射生物学效应的要求对辐射物理剂量进行合理分布。肿瘤三维容积适形和IMRT要求在正常组织结构限制剂量的同时, 尽可能使精确适形的辐射剂量分布到治疗靶区, 特别是IMRT能够“勾画(2D)”或“雕刻(3D)”靶区的辐射剂量, 使射线的调强和衰减产生精细的适形分布, 产生多靶区处方剂量的等剂量分布曲线, 在肿瘤和正常组织之间显示出极高的剂量坡度。
过去, 肿瘤三维放射治疗计划主要根据CT或MRI 的三维影像信息来对肿瘤的边界予以判断和描绘。从技术方面讲, 无论CT或MRI, 准确无误地判断肿瘤浸润的边界并描绘出GTV都有一定的局限性, 所以从保险出发, 临床医师将总治疗体积在CT和MRI可识别的基础上增加, 使得CTV要明显大于GTV。因此, 改善肿瘤浸润性边界或亚临床GTV探测的敏感性和特异性, 确定肿瘤的三维生物学GTV很重要, 这一重要任务恰好可以通过PET/CT影像引导下来完成。PET/CT可明显降低放疗医师之间勾画靶区的差异, 并能够精确区分正常组织和肿瘤组织, 显示肿瘤生长代谢状况, 从而协助放射治疗靶区的确定。
随着三维适形和适形调强等精确放疗技术的发展和广泛临床应用, 精准的靶区范围的确定和勾画越来越受到人们的关注。PET和PET/CT技术在放射治疗计划中的运用, 在一定程度上改变了传统的以解剖图像来定义靶区范围的概念, 为靶区的确定提供了更多有价值的活体生物信息。尤其是2000年,PET/CT一体机的出现和发展使得生物功能靶区和解剖结构靶区能有机的结合和直观展示, 能更便捷地用于临床放疗计划中靶区的精确勾画, 引导放疗高剂量区的设置, 并有助于提升靶区剂量和降低正常组织照射剂量。在一些肿瘤上, PET与CT所勾画的靶区存在互补关系而非包含关系, 因此精确勾画靶区两种图像均非常有必要。
由于PET/CT所提供的是病灶的“功能信息+解剖信息”, 使放疗医师在传统解剖学信息的基础上增加了对代谢情况( 包括乏氧组织) 的了解, 这为适时制定新的治疗计划, 以肿瘤的生物靶区进行治疗和对乏氧组织进行IMRT,以及显著地提高疗效都起到了重要的指导作用。目前, 肿瘤放射治疗已进入PET/CT引导的生物适形治疗时代,PET/CT改进和优化了综合治疗计划的实施, 改进了放疗计划的实施目的, 精确了肿瘤放疗靶区的制定, 同时大大减少了不同医生之间所勾画靶区的差异,并减少了勾画靶区的偏倚, 通过精准确定靶区范围从而提高治疗—效益比。但这些改变是否提高了肿瘤控制率, 或者是否减少了不良反应的发生均未进行相关随访研究, PET/CT引起的受照剂量改变所带来的影响还需要长期随访或与其他影像学进行对比研究予以验证。
FDG-PET/CT有助于肿瘤靶区的精确制定。在这方面的研究以肺癌最为常见。与CT 比较, FDG-PET 对于纵隔淋巴结转移诊断的敏感性和特异性均较高, 而且肺癌常伴有阻塞性肺炎和肺不张等, 肿瘤病变范围常难被现有其他影像(X射线片、CT片) 清楚显示, 因此FDG-PET/CT有助于肺癌靶区的精确确立。例如非小细胞肺癌患者在完成CT模拟后进行FDG-PET/CT扫描, 结果显示部分病例发现纵隔淋巴结转移, PTV 相应放大, 体积平均增大19%; 部分伴有阻塞性肺炎和肺不张患者PTV相应缩小, 体积平均缩小18%。另有资料显示, 30 例患者接受CT模拟后进行FDG-PET扫描并将CT和PET 影像进行融合, 并据此影像勾画GTV, 不同临床医师勾画的变异系数显著低于单纯应用CT进行靶区勾画的变异系数。对30 例CT 难以清楚显示肿瘤病变范围的非小细胞性肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC) 患者应用PET检查后, 7例(23%) 患者治疗方式由根治转为姑息, 其余23 例在应用PET影像参与后, 较单纯应用CT影像均显著改变了靶区的范围, 其中PTV增大幅度为30%~76%, PTV减小幅度为24%~70%。
对于其他恶性肿瘤, 经常因为没有完整的包膜从而在影像学上表现为边界呈浸润性生长, 和正常组织的边界不易区分, 而应用PET/CT检查可以准确获得病灶及周围组织转移的情况, 为临床治疗提供有力依据, 同时可为放疗靶区的画定提供充足的信息。
毫无疑问, 随着分子生物学和临床肿瘤学的发展, PET/CT将成为显示肿瘤内有关于肿瘤细胞数目、乏氧、增殖和凋亡状态等相关生物学信息的非常重要的手段之一。随着放疗技术的发展, 临床上在设计放疗计划时, 将充分考虑到这些信息在计划设计中的应用。目前, 将这些信息融合入放疗计划设计的方式包括两种: 其一为肿瘤内区域性加量放疗策略, 根据PET或PET/CT所提供的生物学信息, 将肿瘤内划分成对放射敏感性不同的区域进行不同剂量的放疗, 目的是提高控制肿瘤的生物效应剂量; 其二为根据放疗过程中肿瘤生物学特性改变调整放疗计划, 根据放疗前后应用PET检测所获得的肿瘤接受放疗后生物学特性的改变,在放疗开始后( 如1~2周后) 进行放疗计划修整, 根据FDG-PET/CT所提供的新的生物学信息设计新的放疗计划,以适应肿瘤放疗后生物学特性的改变。
PET/CT技术结合多种正电子肿瘤显像剂( 如反映肿瘤的乏氧代谢、蛋白质代谢、核酸代谢、受体分布和癌基因或抑癌基因表达等) 的运用, 可获得从宏观解剖形态结构到微观细胞分子水平多元化或多维的肿瘤生物影像学信息。这些信息包括肿瘤组织的空间位置与正常组织的分界、肿瘤的血管生成特点与侵袭性、癌细胞的异质性与细胞周期调控、靶区内肿瘤组织放射生物效应的差异、治疗过程中肿瘤残留和转移的根源等。特别是在PET/CT引导下制定精确放射治疗计划,可以使辐射治疗剂量分布的物理适形和生物适形紧密结合, 符合现代肿瘤精确放射治疗技术的要求, 达到在肿瘤组织形态学和分子生物学水平上的精确定位、精确计划和精确照射的目的。
三 非18F-FDG类示踪剂的临床应用
长期放射生物学研究显示, 乏氧是恶性肿瘤的一个常见现象, 也是严重影响肿瘤放射治疗疗效的重要因素。因此, 若能直接测定活体内肿瘤乏氧细胞的数目和分布, 据此应用乏氧增敏剂或改变剂量分布进行肿瘤部分区域内加量放疗, 将有望提高肿瘤的放疗效应。最常用的示踪剂可分为硝基咪唑类和非硝基咪唑类两大类。
近年来, 不少研究者在尝试开发新的硝基咪唑类乏氧示踪剂, 这些示踪剂包括18F标记的FluoroEryThroNitro-IMidazole(18F-FETNIM)、18F标记的F l u o r oETAn ida z o l e (18F - FETA)、2- (2-Ni t ro-1[H] - imida zol -1- y l )N-(2,2,3,3,3-Pentafluoropropyl)-acetamide(18F-EF5) 和FluoroAZomyci nArabinoside(18F-FAZA)等, 其中18FFETA和18F-FAZA已显示出令人鼓舞的临床应用前景。
采用18FMISO-PET检测肿瘤患者,结果显示乏氧细胞所占比例在不同部位肿瘤、同一部位肿瘤不同区域、不同个体间均有差异性, 提示该方法具有指导临床放疗计划设计的潜在价值。应用Cu-ATSM作为乏氧示踪剂捕捉头颈部肿瘤内乏氧细胞分布状况的信息, 并结合新的放疗技术进行剂量学研究, 可以对临床可见肿瘤和临床靶区等部位予以不同剂量放疗。然而, 目前用于临床的乏氧细胞示踪剂如18FMISO、Cu-ATSM等, 在肿瘤内积聚量和正常组织内积聚量的差异较小, 所获得的影像信噪比低, 因而影像质量相对差, 尚难满足临床尤其是放疗科医生所需要的高精度和三维立体化影像质量的要求。
肿瘤细胞增殖活性是反映肿瘤细胞恶性生物学行为的重要指标之一, 也与肿瘤放疗方法的选择密切相关。在NSCLC和头颈部肿瘤方面均有临床资料显示, 采用缩短总疗程时间的加速放疗可提高肿瘤的放疗效应, 但该治疗方法也造成了正常组织和器官的放射性损伤, 尤其是急性期损伤显著增加。因而若能在放疗前测定肿瘤细胞增殖活性, 或测定肿瘤内增殖细胞活性状态的分布, 依据这些资料设计放疗的时间剂量分割或设计肿瘤内剂量的分布, 从理论上推测将可以提高肿瘤控制效应和降低正常组织的放射性损伤。
测定肿瘤细胞增殖活性的示踪剂主要包括两类:
(1) 直接或间接反映DNA合成水平的示踪剂, 如11C-Thymidine(11C- 胸腺嘧啶核苷), 18F-FLT(18F- 脱氧胸腺嘧啶核苷) 等;
(2)反映氨基酸转运水平的示踪剂,如11C-MET(11C-甲硫氨酸)。
11C-Thymidine可直接参与DNA合成, 但因其在体内代谢速度快, 在参与DNA代谢之前多数已被代谢成其他物质而不能参与DNA合成, 因此临床结果显示该示踪剂的敏感性和特异性较低。18F-FLT能有效克服11C-Thymidine的缺陷, 是应用较多的反映肿瘤细胞增殖活性的示踪剂。18F-FLT是胸腺嘧啶的异构体, 尽管不直接参与DNA合成, 但它的代谢水平可反映胸腺嘧啶激酶-1 的活性, 胸腺嘧啶激酶-1 在增殖细胞内的活性高,而在静止期细胞内活性低, 因此肿瘤细胞内18F-FLT的摄取水平, 可间接反映肿瘤细胞的增殖活性。以SUV值反映肿瘤对示踪剂的摄取水平, 以组织病理Ki-67 检测值反映肿瘤细胞的增殖活性, 结果显示18F-FLT的SUV值显著低于18F-FDG, 但它与肿瘤细胞增殖活性的相关性显著高于18F-FDG。11C-MET是通过氨基酸转运活性来间接反映肿瘤细胞的增殖活性, 相对于18F-FDG, 它能将肿瘤和炎性组织区分开来, 临床研究显示它能反映NSCLC、脑肿瘤的增殖活性, 但并不能反映其他头颈部肿瘤和淋巴瘤的增殖活性。
常规影像学检查评定疗效的主要问题在于其不是从生物学特性的角度,而是从形态学变化角度来评估疗效, 这需要较长时间才能确定; 而PET显像则是从肿瘤活性、生物学信息等角度评价疗效, 因而在治疗早期即可反映疗效。在监测NSCLC放射治疗效应的研究中,反映乏氧状况的PET检测可能更具有重要的临床意义。氧含量直接影响肿瘤对放疗的反应性, 这是已经被放射生物学临床及基础研究证实的客观现象,因此某些能反映肿瘤内细胞乏氧状况的探针可用于预测肿瘤对放疗的反应性。Cu-ATSM作为乏氧示踪剂能够反映肿瘤内乏氧状态, 并能预测NSCLC对放疗的反应性。
随着18F-FLT、18F-FES(雌二醇)、18F-FMISO( 乏氧细胞显像剂)、11C- 蛋氨酸、11C- 胆碱等新型正电子放射性药物不断投入临床使用, 不但可明显提高肿瘤诊断的特异性, 而且能更早期、更精确地反映肿瘤放射治疗的疗效。
四 磁共振成像在脑肿瘤放射治疗靶区功能定位方面的潜力
靶区功能定位是脑肿瘤放射治疗计划中十分重要的问题, 脑肿瘤靶区的功能定位包括肿瘤本身的功能成像( 如代谢、血流灌注等) 和放射线对靶区及邻近靶区脑功能( 语言、运动、认知等) 的潜在影响。随着功能磁共振成像(fMRI)、磁共振波谱(MRS)、磁共振灌注成像(PWI)、磁共振扩散成像(DWI)、磁共振扩散张量成像(DTI ) 等临床研究的深入, MRI在脑肿瘤放射治疗靶区的功能定位逐步得到推广, 可最大程度保护靶区周围的正常脑功能, 并进一步改善脑肿瘤的临床预后。
MRS在显示脑肿瘤边界和分析肿瘤侵犯程度方面要明显优于常规MRI ,多体素MRS不仅可以定量分析脑肿瘤周围水肿区与对侧正常脑组织之间各种代谢物变化情况, 而且MRS代谢物伪彩色图还能够以不同的色彩变化直观地显示肿瘤的浸润范围, 为准确评价肿瘤边界、制定个体化合理放射治疗方案提供有价值的信息。胶质瘤1HMRS表现为N- 乙酰天门冬氨酸(NAA)浓度下降和/ 或胆碱(Cho)、乳酸(Lac)浓度升高, NAA与肌酐(Cr ) 的比值和NAA与Cho的比值下降, Cho与Cr 的比值升高, 丙氨酸(Ala) 和肌醇(MI) 的浓度减低。PWI 具有较高的空间分辨率和时间分辨率, 可较好地鉴别脑肿瘤的良恶性, 并勾画出肿瘤的边界, 具体方法包括动脉自旋标记和对比剂首过增强技术。PWI 最常用的指标即局部血流容积(rCBV)、局部血流量(rCBF)、对比剂平均通过时间(MTT)、峰值时间(TPS)、血管通透性(PS) 等, 根据对比剂首过局部脑组织所引起的信号强度变化与时间的关系, 可绘制出信号强度—时间曲线, 从而获得部分血流动力学参数的相对值和指标图像, 如rCBV图可以间接评价肿瘤微血管的生成和细胞密度。
脑胶质瘤邻近靶区的脑功能定位可以由DWI、DTI 和BOLD-fMRI共同确定。DWI 可在活体中检测水分子扩散特性, 通过测量表观扩散系数(ADC)分析水分子扩散运动的程度, 对描述肿瘤界限有一定作用。DTI 是在DWI技术改进的基础上发展而来, 主要用于观察白质纤维束的走行、绕行、交叉、稀疏推挤、中断、破坏等异常表现, 称为白质束成像, 能活体显示脑肿瘤周围脑白质的完整性和方向性, 显示脑肿瘤与皮质脊髓束的关系, 有利于保护相应的脑功能区。虽然BOLD-fMRI 对确定脑胶质瘤边界不具优势, 但也能确定肿瘤邻近脑组织的功能区, 有利于放疗中脑功能区的保护, 特别是对于运动、语言、视觉中枢等脑功能区的显示是制定放疗计划的依据。
（全文完）
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