脓毒症起始液体复苏策略

目   录

01   脓毒症相关休克的发生机制

02   脓毒症液体复苏策略的历史沿革

03   脓毒症液体复苏策略的选择

脓毒症相关休克的发生机制

Mechanism of occurrence

脓毒症导致低血压的病理生理学机制

低血容量、血管张力减弱、心肌抑制是脓毒症导致低血压的病理生理学机制。另外，大家可能也比较关注脓毒症心肌病，心肌抑制是一过性的导致低血压的原因。

脓毒症病理生理机制：内皮细胞受损、血管通透性增加。

电镜扫描照片：毛细血管渗漏模型

脓毒症液体复苏策略的历史沿革

The evolution of history

脓毒症液体复苏策略的历史沿革——EGDT

早期目标导向治疗(EGDT)的提出——治疗基石

2001年Rivers等提出早期目标导向治疗（early goal directed therapy，EGDT），使脓毒性休克患者的病死率从46.5%降至30.5%。2008年SSC指南将EGDT纳入，推荐级别1C。

EGDT的复苏目标和复苏流程

6h内复苏目标：

①中心静脉压(CVP):8-12mmHg

②MAP≥65mmHg

③尿量>0.5ml/(kg·h)

④中心静脉血氧饱和度(ScvO2)≥0.70或混合静脉血氧饱和度(SvO2)≥0.65

对于机械通气和腹压高的患者，CVP12-15mmHg作为复苏目标。

EGDT地位遭受挑战

CVP<8mmHg组28天生存率最高，CVP>12mmHg组28天生存率最低。

这是2014年The NEW ENGLAND的一篇文章，做了关于早期目标导向液体质量和常规液体复苏对脓毒症到底有没有改善作用。研究发现，并不能够改善脓毒症相关的生存率。

60天和1年的生存率、死亡率也没有改善。当时这篇研究发出来之后，大家肯定会思考更多，因为这是比较经典的研究。

有关EGDT的思考

研究证明实施EGDT组在90d病死率、1年病死率和器官支持治疗需求等主要终点方面未出现显著差异。但无论是从感染控制理论还是脏器功能保护的病理生理学角度来说，都不能否认EGDT给患者带来的获益。

EGDT得出不同的结果可能并非EGDT观念本身的问题，而是没有实现真正意义的“早期”以及缺乏有意义的“治疗目标”。

脓毒症液体复苏策略的历史沿革——Bundle

3h	1.测乳酸
	2.抗菌药物前获取血培养
	3.给予广谱抗菌药物
	4.低血压或乳酸≥4mmol/L，给予30ml/kg晶体液

6h	1.低血压对初始液体复苏无反应者，给予血管升压药以维持MAP≥65mmHg
	2.容量复苏后持续低血压，或乳酸≥4mol/L，测量CVP和ScvO2
	3.如果初始乳酸升高，则予重复测量

1h	1.测量乳酸，如>2mmol/L，重复测量
	2.抗生素前完成血培养
	3.给予广谱抗生素
	4.低血压或乳酸≥4mmol/L，给予30ml/kg晶体液
	5.血管升压药以维持MAP≥65mmHg

2012年SSC指南3h Bundle、 6h Bundle至2018年1h Bundle的提出，对时间观念等要求很高。

脓毒症液体复苏策略的历史沿革——限制性液体复苏

2016年SSC指南放弃EGDT，尤其是根据CVP及SvO2来进行补液的方案，推荐在3h内给予30mL/kg的初始液体复苏。然而这个液体量推荐意见的证据较为薄弱。

指南推荐的30mL/kg初始剂量可能并不适合所有脓毒性休克的患者，按照该剂量复苏可能导致复苏过量，尤其是合并有心血管疾病及肺部疾病的患者。

液体超负荷导致恶性循环

液体过负荷时，会导致各种器官的水肿或者器官功能障碍，这是大家比较认可的说法。

正常肺组织，肺泡腔内空虚(□)

肺组织水肿，肺泡腔内充满粉染的水肿液（□）

肺组织水肿情况下的肺泡很明显。过多的水负荷，或者水肿并不好。

复苏方案

脓毒症方案：入组后的前6h内接受血流动力学管理。在入组后2h内首次推注1L静脉等渗晶体液，在随后2h内再推注4L。

常规治疗方案：医生确定静脉输液、使用血管加压药和输血。在脓毒症的常规治疗期间，前6h内静脉输液量平均小于2L。

结果

脓毒症方案：患者接受的静脉输液3.5L(2.7-4.0L)。

常规治疗方案：患者接受的静脉输液2.0L(1.0-2.5L)。

脓毒症治疗方案的28天死亡率为67.0%。

常规治疗组的28天死亡率为45.3%。

在这项研究中，1000例急性肺损伤患者随机分为限制性液体治疗组和自由性液体治疗组，均使用明确的治疗方案7d。限制性液体治疗组患者肺功能明显改善，机械通气和重症监护时间更短，而除肺以外器官衰竭发生率并没有增加。

液体正平衡与出院后远期死亡率有关，尤其是在那些最容易出现液体潴留（如CHF或AKI)的患者中。

持续的液体正平衡是脓毒症患者远期死亡率的独立危险因素。

在欧洲8个国家的31个ICU进行。研究入选了1554名成年感染性休克患者，在感染性休克发生后12h内的患者，比较了静脉限制液体治疗与标准液体治疗，结果表明限制液体治疗未能降低90天全因死亡率，也未能减少严重不良事件。

上述研究的局限性

①这些研究受到所使用的观察性研究设计中存在固有的偏差的限制，特别是指征偏差，即病情更严重的患者往往接受更高的液体量。

②许多研究中纳入的患者为在普通病房或手术室液体复苏后再入住ICU，这导致患者输液量基础值偏高。

脓毒症患者病情严重程度与液体复苏起始时机应保持一致。

接下来的这篇文章是着重想和大家分享的：

与2022年的CLASSIC试验相比，本研究几乎只招募了初级急诊的脓毒症患者且两组患者补液最常使用的种类均为乳酸林格氏液。

将患者随机分配到限制输液策略组（优先使用血管加压药和较低静脉输液量)或自由输液策略组（在使用血管加压药之前优先使用较高量静脉输液）。

纳入标准	排除标准
①患有疑似或确诊感染（已使用抗生素或计划给药) ②脓毒症引起的低血压（静脉补液≥1000ml后收缩压<100 mmHg) ③成年患者（≥18岁）	①静脉输注至少1000ml液体后仍达到难治性低血压标准超过4h者 ②入院时间超过24h，在此期间曾接受过3000ml以上的静脉输液（包括入院前） ③存在液体超负荷或非脓毒症原因造成的严重容量不足

从2018年5月至2022年1月，从美国60家中心共纳入1563例患者，其中781例为自由液体复苏组，782例为限制液体复苏组。

主要结果是在第90d出院回家之前全因死亡率。次要结果包括28d无呼吸机使用天数、无肾脏替代治疗天数、无血管加压药使用天数和出院天数。

限制性输液方案的实施流程

①限制性液体方案：去甲肾上腺素作为首选血管升压药，肾上腺素作为次选。

②极低血容量的超声心动图或血液动力学证据定义为：超声心动图下腔静脉(IVC)的最大直径小于5mm，或显示左心室空虚（例如，左心室舒张末期面积指数，每平方米体表面积<5.5cm²），或因被动抬腿、补液实验或正压力呼吸而导致的每搏输出量增加超过30%。

开放性输液方案实施流程

①开放性输液方案规定：在可行的情况下，应减少升压药物剂量或停止使用升压药物。

②该方案包括一项指示，即护理团队成员可以使用他们选择的任何可用的“测量评估”（如超声心动图、IVC测量或中心静脉压力测量)或任何类型的容量状态的“临床评估'来触发使用额外液体。如果病人有液体超载的表现，则应停止输液。

③允许在输完5L液体后使用升压药物。

两组患者输液量和升压药使用情况比较

限制性液体组24h液体总累积量为3300ml，开放性液体组为5400ml，随后7天两组患者输液量无差异。

结局比较：两组患者28天及90天死亡率与严重不良事件发生率没有明显区别。

脓毒症初始液体复苏策略的选择——初始复苏剂量

Initial resuscitation dose

试图采用规程化治疗措施治疗以异质性为代表的重症患者，无论是在理论层面还是在实践层面都面临越来越大的争议和挑战，而初始液体复苏应遵循个体化原则。

液体剂量	SSC指南推荐1h内开始启动30mL/kg的初始液体复苏存在争议。
液体种类	SSC指南均推荐初始液体复苏的种类为晶体液，但是并没有推荐是哪种类型的晶体液。
评估方式	CVP及肺动脉楔压等静态指标易受到心脏顺应性、胸腔压力及心肌收缩力的影响，均不能准确反映心脏的容量负荷，已不再被推荐为反映液体反应性的指标。
完成时间	6h? 3h? 1h?

脓毒症初始液体复苏策略的选择——液体复苏评估方式

Methods of assessing fluid resuscitation

液体反应性	SSC指南均指出，在给予初始的液体复苏后，需进行液体反应性的评估，从而优化脓毒性休克初始液体治疗。
传统指标	CVP及肺动脉楔压等静态指标易受到心脏顺应性、胸腔压力及心肌收缩力的影响，均不能准确反映心脏的容量负荷，已不再被推荐为反映液体反应性的指标。
被动抬腿试验	被认为是反映液体反应性的可靠方式，但PLR结果的判定仍需要每搏输出量等监测手段。
床旁超声	可以评估患者的心功能状态，测量SV，从而评估液体反应性。
经皮组织氧分压和经皮组织二氧化碳分压	可早期发现组织中细胞缺氧状态和二氧化碳潴留程度，预测脓毒性休克患者液体复苏后的微循环变化。
微循环监测技术	毛细血管再充盈时间(CRT)、高光谱成像(HSI)技术、组织红细胞灌注(tRBCf)。

脓毒症初始液体复苏策略的选择——个体化液体复苏策略

Strategies for individualized fluid recovery

关于个性化液体治疗，目前还是比较推荐的一个策略。脓毒症休克时，给每公斤体重4ml的液体进行观察，1小时之内给它输进去。如果存在心氧饱和度不好，或者心动过速加重的，减少输液速度，另外如果液体丢失量比较多或者腹腔感染这种脓毒性休克或者发烧的、毛细血管充盈时间延长的等，可以给到液体速度稍微快一点，但评估液体反应性，有反应性的再看有没有ARDS，没有ARDS考虑再给一次，有ARDS要评估利弊后再给。没有反应性的，要考虑其他的治疗方案。

液体反应性或者液体耐受性，正常我们都希望这样，但是真实情况下可能和我们想的不一样。所以想做个性化是很复杂的。

脓毒症初始液体复苏策略的选择——初始复苏完成时间

Time of completion of initial resuscitation

01	2012年SSC指南推荐6hEGDT目标。
02	2016年SSC指南放弃使用6hEGDT的方案，推荐在3h内完成初始液体复苏(30mL/kg）。
03	2018年SSC指南推荐1h内启动初始30mL/kg液体复苏，强调需要尽早启动初始液体复苏，但并没有明确指出全部液体复苏的完成时间。
04	2021年SSC指南推荐1h内启动初始30mL/kg液体复苏，3h内完成初始液体复苏，强调需要尽早启动初始液体复苏。

针对脓毒性休克患者的初始液体复苏应该尽早启动，但多久完成30mL/kg液体复苏目标量尚不明确。

理想的复苏液的定义

能增加血容量而不会导致水肿，能增加心排血量，含有与血浆相似的成分，有较高的成本效益。

2016、2018和2021年的SSC指南均推荐初始液体复苏的种类为晶体液，但是并没有推荐是哪种类型的晶体液。

目前晶体液尤其是等渗NaCl溶液仍是全球ICU最常用的静脉注射液。但等渗NaCl溶液大量使用可能会导致高钠血症及高氯性酸中毒，进一步导致免疫功能下降和肾功能损害。

平衡盐晶体液因含有与血浆更相似的氯溶度，不易出现高氯性酸中毒，越来越多地作为重症患者的主要复苏液。

与使用等渗NaCl溶液相比，平衡盐晶体液院内病死率更低，肾脏不良事件发生率更低。

醋酸林格液在人体内经过三羧酸循环，最终形成二氧化碳和水，可减轻肝脏的压力，相对于乳酸根离子，醋酸根离子代谢更快速，更少在人体内蓄积。

因此，脓毒性休克初始液体复苏推荐使用晶体液，而醋酸盐平衡液更符合生理状况。

针对不同的液体类型，包括输液的量、液体反应性的评估、给液体的标准、相对治疗的目标、何时停液体，给了比较详细的说明，大家可以仔细去看看，也是2023年刚刚发的一篇文章。

参考文献

[1] Severe sepsis and septic shock. N Engl J Med. 2013 Aug 29;369(9): 840-51

[2] Endothelial Responses in Sepsis. Am J Respir Crit Care Med. 2020 Aug 1;202(3):361-370

[3] Goal-directed resuscitation for patients with early septic shock. N Engl J Med. 2014 Oct 16;371(16):1496-506

[4] A randomized trial of protocol-based care for early septic shock. N Engl J Med. 2014, 1;370(18):1683-93.

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