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来源：代丝雨 2023-07-20 17:17 说起β淀粉样蛋白，最近可谓是好消息连连，先是备受期待的Lecanemab（BAN2401）转为正式获批，然后就接着Donanemab的精彩3期临床研究结果，或许年底之前，我们就又能拥有第三款 说起β淀粉样蛋白，最近可谓是好消息连连，先是备受期待的Lecanemab（BAN2401）转为正式获批，然后就接着Donanemab的精彩3期临床研究结果，或许年底之前，我们就又能拥有第三款基于Aβ的阿尔茨海默病（AD）新药了。
如此繁荣景象，和几年前时不时就跳出一个新闻宣布新药开发失败真不可同日而语。
当然，这也不是说从此以后Aβ药物就前途一片光明，关于Aβ在AD病理中的作用，我们还有很多的不了解，Aβ药物研究此前存在的问题今后也依然不会消失，彻底搞清上下游机制，才是解决难题的关键点。
近期，首都医科大学宣武医院宋伟宏团队在《信号转导与靶向治疗（STTT）》杂志发表综述文章，系统性地讨论了基于Aβ的AD疗法所面临的挑战，文内还捋顺了过去30年来淀粉样蛋白级联假说的演变，非常值得一读。文章的通讯作者为宋伟宏教授和张韵副教授。 
1984年，Glenner和Wong发现Aβ是AD病理表现中淀粉样斑块的核心组分，自此，Aβ就站在了AD研究舞台的最中央，认为Aβ为AD进展最主要驱动力的淀粉样蛋白级联假说也成为了AD发病机制最受认可的理论。
首先让我们来回顾一下Aβ到底是怎么回事吧。
Aβ由淀粉样蛋白前体蛋白（APP）裂解而成。在正常情况下，APP通过非淀粉样蛋白生成途径完成一系列切割，但是在AD中，该过程更倾向于通过淀粉样蛋白生成途径进行，详细过程可以参考下图，其中关键的两个酶是BACE1和γ分泌酶。  Aβ的生成过程 有丰富的遗传学证据支持，Aβ就是AD中的那个大魔王。
唐氏综合征（DS）患者由于3条21号染色体而具有额外的APP基因，他们会表现出典型的AD神经病理学，包括淀粉样斑块和神经纤维缠结；APP、早老素1/2（PSEN1/2）基因的突变会增加Aβ的产生，从而提升Aβ42/Aβ40、促进斑块形成，它们也是常染色体显性遗传早发性家族性AD（FAD）的病因；冰岛人群中发现的APP突变减少了Aβ的产生，因此具有对AD的保护作用；迟发性散发性AD（SAD）的诸多风险因素被认为与Aβ形成和清除有关……
不论怎么看，Aβ在AD进展中都有着至关重要的作用。
1992年，Hardy和Higgins提出了淀粉样蛋白级联假说，假设大脑中的Aβ沉积是AD发病的起点，导致随后的tau缠结、神经元丢失/功能障碍以及认知下降。这一假说在随后的漫长年月中不断得到新的证据补充，并成为AD病理研究的中流砥柱。  淀粉样蛋白级联假说的里程碑事件 黄框：主要研究成果；蓝框：Aβ毒理研究；绿框：诊断应用；橙框：重要的AD抗Aβ疗法 随着新证据的不断出现，我们对“究竟到底什么在毒害神经元”这一问题的认知改变是最大的。
Aβ以可溶性单体形式分泌，单体随后经过一系列复杂的交联转变为寡聚体、原纤维等聚集体，并最终形成斑块。起初，研究重点都关注于大的不溶性Aβ原纤维，但近年来的研究结果显示，Aβ低聚物才是真的“毒辣”。  Aβ沉积过程及生理学效应 Aβ寡聚体的负面影响颇多，它能直接与细胞膜的脂质和胆固醇成分相互作用，形成通道破坏膜完整性和通透性，导致神经元死亡，同时，富含胆固醇的脂筏为Aβ合成提供了理想环境并促进了Aβ与膜的相互作用。
Aβ寡聚体还会改变突触的形态和密度，导致突触可塑性受损，这是AD早期的关键病理表现，也与患者认知下降密切相关。值得注意的是，这一过程中tau蛋白似乎也有角色，多项研究显示，缺失tau蛋白可防止Aβ诱导的神经元功能障碍。
Aβ与tau之间的关系相辅相成，Aβ可通过CDK5、GSK3等加速tau蛋白过度磷酸化，还影响tau的聚集和缠结形成；另一方面，tau蛋白的毒性状态也影响Aβ的产生，敲除APP/PS1小鼠中的tau基因能够抑制APP的淀粉样蛋白生成途径和Aβ产生。
除此之外，Aβ寡聚体在诱发神经炎症、诱导线粒体功能障碍和氧化应激、改变神经化学系统、损害大脑网络等方面都有影响。
以Aβ为靶点的治疗
一直以来，AD都面临着缺少有效治疗的困境。在aducanumab出现之前，AD仅有5种疗法，都只针对AD症状进行缓解，无法真正改变疾病进程。
在AD新药研发赛道中，Aβ是备受关注的靶点。根据ALZFORUM统计的数据，截至2023年3月，共有298种新疗法在研，其中76种以Aβ为靶点，按机制可大致分为四类：①减少Aβ形成，②增加Aβ降解和清除，③中和可溶性Aβ寡聚体，④直接抑制Aβ聚集。
目前，aducanumab和lecanemab拿到FDA的通行证，在此之前已有38种药物因无效或毒副作用中止开发。
BACE1抑制剂和γ分泌酶抑制剂在很早就走进了死胡同。BACE1与许多其他天冬氨酸蛋白酶结构相似，且活性位点的尺寸相对较大，很难被小分子精准靶向，所有BACE1抑制剂已经宣布停止研发。类似的，γ分泌酶抑制剂也因为严重的副作用终止了临床研究。
比起小分子药物，免疫疗法更被看好。主动免疫例如ALZ-101、ACI-24、ABvac、UB-311等AD疫苗已经进入临床试验阶段，其中UB-311在2022年3月进入了FDA的快速通道。
前文提及的aducanumab和lecanemab则属于被动免疫，除了这两种之外，还有gantenerumab、crenezumab、donanemab、solanezumab进入临床阶段。但同类药不同命，A和L已获批，D眼看也在获批路上，G/C/S却效果不佳难以继续了。
由此可见，抗Aβ疗法的研发成功率属实不高。阻碍之一就是，虽然Aβ寡聚体有细胞毒性，但是生理水平的可溶Aβ也有它固有的生物学功能，包括增强长时程增强（LTP）、刺激神经元分化、提高大脑修复损伤、抑制氧化应激、抗菌、抗肿瘤等。在治疗时，必须考虑到这些功能——理想状态下，应当更精确地靶向有毒的原纤维和低聚物，保留正常水平的Aβ单体。  Aβ的生理功能 同时，我们在基础研究和临床研究上也有欠缺。
AD是一种复杂的疾病，受遗传、生活方式和环境因素多方面影响，虽然我们现在已经有了一些转基因动物模型，但它们并不能真正地反应迟发性AD的发展，一个例子就是，小鼠模型尚未复现AD患者中存在的广泛神经元丢失现象。
临床方面，Aβ沉积时间实际上非常早，可能早于症状出现数十年，这就为寻找真正的治疗窗口带来了很大的困难。找到合适的生物标志物来鉴别出AD的早期阶段对于治疗至关重要。
综述中也讨论了未来Aβ疗法前行的方向。
研究者认为，考虑到AD复杂的疾病表现，同时开展针对多种病理的联合疗法，应当能够更好地应对病理级联反应。而基于机制的疗法在无症状阶段启动能够取得更好的效果。
此外，源自人类多能干细胞的3D脑类器官的发展，为更好地模拟神经系统疾病提供了新方法。目前已经有了三种AD表型的脑类器官：以激动剂诱导Aβ42产生；使用家族性AD患者的诱导多能干细胞制作类器官；将患者来源的诱导多能干细胞中AOPE3转化为APOE4制作散发性AD脑类器官。问题在于，当前的脑类器官培养时间还限制在6个月之内，或许很难发展到“衰老”阶段，制作有血管系统的脑类器官应该可以解决这个问题。
用于早期筛查的有效生物标志物也是必须的，近期也有新研究发现了有力的新标志物，或许能够改变当前的诊断框架。   |
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