|
在最近发表于Biomedicines的一篇评论中，研究人员探索了细胞外囊泡 (EV)、细胞穿透肽 (CPP) 和微小核糖核酸 (miRNA) 作为神经退行性疾病的疗法，例如阿尔茨海默病 (AD) 和帕金森病 (PD)。 AD 和 PD 等神经退行性疾病的特征是多巴胺能神经元的进行性丧失以及大脑中大量蛋白质的积累。它们是全球死亡的主要原因之一。PD 通常表现为肌肉僵硬、运动迟缓和震颤，而 AD 患者会出现意识模糊和痴呆。现有疗法包括各种药物、物理和手术选择。然而，这些治疗不会改变疾病，并且可能由于缺乏血脑屏障 (BBB) 穿越能力而失败，因此需要新的神经保护疗法。
在这篇综述中，研究人员介绍了 EV、CPP 和 miRNA 作为 AD 和 PD 患者的神经保护疗法。 AD和PD的病理生理机制及现有疗法 在 PD 和 AD 中观察到严重的神经变性，具有重叠的机制，包括 α-突触核蛋白和 Tau 蛋白的积累，共有突变，例如 PTEN 诱导的激酶 1 (PINK1)、淀粉样前体蛋白 (APP) 和富含亮氨酸的重复激酶 2 (LRRK2)。此外，PD 病理生理学包括 DJ-1 和 parkin 基因的缺陷。 在这两种疾病中，观察到自噬和溶酶体途径的变化，损害了蛋白质聚集体的清除。神经变性与升高的氧化应激、突触毒性和网络功能障碍有关。在 AD 中观察到 β-淀粉样斑块和包含 tau 的神经原纤维缠结的存在，在 PD 中观察到富含 α-突触核蛋白的路易体。 目前，食品和药物管理局 (FDA) 授权的 AD 治疗包括 N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体拮抗剂和胆碱酯酶抑制剂 (AChEIs)。AChEIs，包括多奈哌齐、加兰他敏和卡巴拉汀，阻断胆碱酯酶，增加突触间隙的乙酰胆碱水平。NRRRR 受体激动剂可减少钙相关变化并恢复正常生理机能，从而延缓 AD 进展。主要针对症状管理的手术选择包括脑脊髓液分流、β-淀粉样蛋白和 tau 蛋白清除以及脑室内输注。新兴疗法包括神经生长或神经保护因子，如单唾液酸三己糖神经节苷脂和组织移植物。 目前的 PD 疗法包括多巴胺激动剂、L-DOPA、左旋多巴、L-3,4 二羟基苯丙氨酸、金刚烷胺和 MAO-B 抑制剂（如司来吉兰），以恢复黑质 (SN) 中的多巴胺水平。还尝试了部分 NMDAR 拮抗剂，例如美金刚。PD 的手术选择包括用于减少神经原纤维缠结、β-淀粉样蛋白沉积和路易体的深部脑刺激。AD 和 PD 的物理疗法包括认知行为疗法、生活方式改变和言语疗法，以改善情绪、减少攻击性并提高力量和活动能力。 EV、CPP 和 miRNA 的治疗潜力 需要减少药物副作用、针对特定通路、恢复神经元损失以及防止进一步神经变性的疗法。最近的研究表明可以使用干细胞、EV、CCP miRNA 和纳米颗粒来治疗神经退行性变。 EV 源自间充质基质细胞，携带基因组信息或局部或全身递送小分子，可以根除疾病并提供下一代疗法。EVs 已被用于减少氧化应激、蛋白质积累、促炎细胞因子表达和相关的神经变性。EV 的缺点包括细胞目标特异性和无法穿过 BBB。 CPP 是带正电荷的短氨基酸序列，可以穿过 BBB，并穿透角膜和皮肤。CPP 可以跨细胞膜转移核酸和其他分子。CPPs 的使用减少了蛋白质聚集和神经炎症，改善了线粒体功能，恢复了功能性突触。CPP 具有低细胞选择性和运输效率 ，但可以与 EV 结合，利用 EV 的自然递送能力。此外，CPP 的化学稳定性较差，会被酶降解，从而降低其效力。 微小 RNA 是非编码的小 RNA，可介导细胞间通讯并调节 L1CAM、APP 和半胱天冬酶基因的转录后基因表达，以减少神经变性。此外，miR-23a 等 miRNA 可以检测 AD 中的认知障碍，并且在 PD 中观察到 miR-185-5p 和 miR-30a-5p 水平的改变。 上调 miR-34a 表达与降低的 tau 蛋白合成有关，miR34b/c 水平可以调节 PD 中的 parkin 和 DJ-1 基因。研究报告称，miRNA 124-3p 增强的 EV 保护 SN 神经元免受与氧化应激和超氧化物生成增加相关的神经变性。miRNA 使用的局限性包括低组织特异性。修饰 EV 表面的 CPP 以增加精氨酸富集可以增强细胞渗透并使 BBB 交叉能够使用 miRNA 进行靶向神经保护作用。 根据审查结果，可以通过结合 EV、CCP 和 miRNA 来制定下一代神经保护疗法，以增强 AD 和 PD 的神经保护和神经功能恢复。 参考文献：Keighron, C.N.; Avazzadeh, S.; Goljanek-Whysall, K.; McDonagh, B.; Howard, L.; Ritter, T.; Quinlan, L.R. (2023). Extracellular Vesicles, Cell-Penetrating Peptides and miRNAs as Future Novel Therapeutic Interventions for Parkinson’s and Alzheimer’s Disease. Biomedicines. |
|
|
