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英国剑桥合成生物学公司 Constructive Bio 成立于 2022 年，同年 8 月凭借 1500 万美元的种子资金加速走出隐匿模式，其支持者包括 DeepTech 领先投资者 Ahren、Amadeus Capital Partners、OMX Ventures 和 General Inception。 Constructive Bio 目前正在开发两种平台技术，其一，构建完全合成的基因组——以前所未有的规模构建大块 DNA，例如，整个细菌基因组可以从头开始构建；其二，基因组重编程——系统地重新编码整个基因组，以设计用于商业应用的非天然产品。 这些平台都依托于医学研究委员会分子生物学实验室（MRC-LMB）的 Jason Chin 教授多年来的研究。Jason Chin 也是 Constructive Bio 的首席战略官（CSO）。近两年来，Jason Chin 实验室在 Nature、Science 等期刊刊文，公布多项突破性进展。  ▲图丨Constructive Bio 的创始人兼首席科学家 Jason Chin（来源：FINANCIAL TIMES） 应用这些技术，Constructive Bio 致力于合成具有非天然氨基酸的聚合物，用于一系列行业的商业应用，包括新型疗法和抗生素、增强农业、制造和材料。新型聚合物还可以设计成能够分解和回收单体，以支持循环、可持续的经济。 Constructive Bio 认为：“基因组为有机体的生命提供了一个公式，使它们能够自下而上地被编写，借此赋予有机体在自然界中可能找不到的新特性。” 根据公司官网，Constructive Bio 已利用其平台技术创造了抗病毒生物体，并将活细胞转变为可持续的生物工厂，以实现未来的可持续材料和疗法。 率先重编程生物体遗传密码 Constructive Bio 致力于改写细菌的遗传密码，使微生物能够制造各种新材料如酶、药物和生物材料等。 Jason Chin 实验室率先开发和应用重新编程生物体遗传密码的方法，创造使用新遗传密码的生物体。简单来说，就是更改密码子与氨基酸的对应关系，从而获得 20 种天然氨基酸以外的非天然氨基酸。 2021 年 6 月，Jason Chin 团队在 Science 报道，对细菌基因组的广泛重写可以在一种蛋白质中添加许多新的非天然氨基酸（ncAAs），并成功在单个蛋白质中同时添加三种非天然氨基酸。这项工作可能为合成新型抗生素和抗肿瘤药物开辟新的途径。  （来源：Science） 去年 10 月，Jason Chin 团队在 Science 上报道了一项研究成果，其对大肠杆菌进行基因重编程，将天然存在的 64 组密码子减少为 61 组密码子，删除了对应丝氨酸的两组密码子 TCG 和 TCA（自然状态下共有六组对应丝氨酸的密码子），还移除了相应的 tRNAs，试图以此打乱病毒入侵后的自我复制。根据设想，缺失的密码子会让病毒无法按需制造蛋白质，从而达到抗病毒的效果，并且能够产生完全非天然的生物聚合物。  (来源：Science) 值得一提的是，基于此研究，George Church 进一步改造出可防止任何已知病毒感染的大肠杆菌，提供了一种可能的生物体防病毒感染通用策略。相关文章于 2023 年 3 月 15 日发表在 Nature 期刊。  （来源：Nature） 在今年 6 月 28 日，Jason Chin 团队再次在 Nature 发文，公布了在基因组合成方面的突破性进展。 以数百 kbp 规模组装合成 DNA 基因组代表一个生物体所包含的整套遗传物质。随着对基因组认识的不断深入，研究者们开始探索全方位改造一个基因组，甚至从头设计与合成一个崭新的基因组。 合成经过大量修改的基因组并将其应用到活细胞中并不是一件容易的事，这是一个逐步的过程。从寡核苷酸的合成开始，到短片段 DNA 的合成，再到基因长度的 DNA 合成，之后是基因组长度的 DNA 合成，然后是长片段及基因组水平的 DNA 组装，最后是基因组 DNA 的移植。每一步的产物都充当下一步的模板。 对于设计好的基因组序列，如何快速合成、组装并替换原有的野生型基因组，是必须要解决的关键技术问题。 今年 6 月 28 日，Jason Chin 团队在 Science 上发表了最新论文，其开发的下一代基因组合成技术 CONEXER 将基因组合成转变为一个连续的过程，大大加速了合成替换步骤之间的迭代，这对于实现基因组合成过程中的通量和可扩展性至关重要。  （来源：Nature） Constructive Bio 方面称，公司的基因组合成专有技术 REXER、GENESIS 和最近的 CONEXER 能够以数百 kbp 的规模组装合成 DNA，并用其合成对应物替换原有的基因组。 该论文描述了一种称为 BASIS 的补充技术——细菌人工染色体（BAC）逐步插入合成法，该技术能够在大肠杆菌中构建异源 Mb 规模级 DNA 构建体作为染色体外附加体。 附加体是存在于胞浆内的一种染色体外遗传物质。能与染色体配接者称为附加体，不能配接者称为胞质体。这些都属于耐药基因性物质，是细菌耐药性转移的重要因素。附加体在细胞中以游离状态存在，也可以与染色体结合状态存在的遗传物质。附加体存在给细胞带来一定的遗传性状，但它们的缺失并不造成细胞的死亡。例如质粒和温和性噬菌体。 研究人员使用 BASIS 在大肠杆菌中构建了 1 Mb 的人类 DNA 片段，其中包含大量的外显子、内含子、重复序列、G-四聚体以及长短穿插核元素（LINE 和 SINE）；编码 CFTR 基因，并证明该构建体可以成功完整地传递到人类细胞中。 这项技术为扩展在大肠杆菌中开发的基因组构建工具包奠定了基础，该工具包可以为各行各业的生物体组装大型合成 DNA 片段。 研究人员还开发了连续基因组合成（CGS）方法——一种用合成 DNA 连续替换大肠杆菌基因组 100 kb 序列的方法，最大限度地减少了合成 DNA 与基因组之间的交叉，从而使每 100 kb 的替换输出无需测序即可为下一个 100 kb 的替换提供输入。 利用 CGS，研究人员在 10 天内从五个附加体合成了大肠杆菌基因组的 0.5 Mb 部分，这是其全部合成过程中的一个关键中间环节。 Constructive Bio 方面透露，通过并行化 CGS ，并将其与快速寡核苷酸合成和附加体组装从带有不同合成基因组片段的菌株中编译单个基因组的快速方法相结合，公司预计将有可能在 2 个月内从功能设计中合成整个大肠杆菌基因组。 免责声明：本文旨在传递合成生物学最新讯息，不代表平台立场，不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准。本文也不是治疗方案推荐，如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 |
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