 走出门前炎日里，偷闲一刻是乘凉。炎炎夏日，看着眼前只写了寥寥几行的文章初稿再看看头顶要转不转的空调，派派心里毫无波澜甚至有点想摸鱼。  你是不是也想放下手里的工作歇一会儿？但是不是又对这样的想法存在愧疚感？ 摸鱼福音来了！说出来可能不信，摸鱼，会成为你延长认知续航，乃至健康长寿的不二之选！来吧来吧，不要抗拒你内心的渴望，适时摸鱼，你收获的可能远不止“偷得半日闲”的小窃喜。  要解释摸鱼和衰老之间的关系，首先必须了解的一个重要概念就是谷氨酸。 谷氨酸，是众多组成蛋白质的“元件”氨基酸之一，但是除了可以作为合成蛋白质的原料，不同的氨基酸还拥有不同的“特色功能”，比如像甘氨酸就能独立抗衰等。而谷氨酸，可能也比我们想象的更常见、作用更广泛。 味精就是最常见的谷氨酸，准确来说，是谷氨酸的钠盐，在100多年的发展中，味精已经称了人类生活中不可或缺的调味品[1]。  图注：世界上最早的味精品牌之一 但是今天派派要介绍的可不是谷氨酸的调味作用，而是它在大脑中的功能。 谷氨酸被认为是神经系统中最重要的神经调节剂之一，是一种兴奋性神经递质（大家可能对不少本类神经递质感到熟悉，如肾上腺素、血清素，还有这个夏天大火的多巴胺）。 它们从前一个神经元出发，到达另一个神经元，并调动目的地神经元的活跃性，谷氨酸在记忆形成和学习中发挥着关键作用[2]。  学习和工作离不开谷氨酸兢兢业业传递着的兴奋信息。工作的时间越长，大脑中谷氨酸的含量也越多，当手头上的任务更困难、强度更高的时候，也需要更多谷氨酸的支援[3]。 但是这里存在一个BUG。 当谷氨酸越来越多，大量的谷氨酸会堵在从前一个神经元到下一个神经元路上，这时候它们不仅可能打破大脑兴奋/抑制平衡，影响信息传递，还可能产生兴奋性毒性，造成神经损伤[3-4]。 也就是说，少量谷氨酸维持正常神经功能，大量谷氨酸则产生危害，它既承包了认知兴奋，也承包了认知疲劳[3]。这也就是为什么长时间高强度脑力工作后，大脑会“激情开摆”，堆积的谷氨酸不清理掉，再次调动认知控制（可理解为专心工作）就难上加难[3]。  图注：更困难、持续的工作加剧谷氨酸的堆积[5] 而且，仅仅大脑宕机也还只是浅层影响，更严重的情况下，谷氨酸还可以通过减少抗氧化酶和增加氧化应激损伤神经元[6]，通过持续的兴奋性毒性杀死神经元[4]，还促进毒性淀粉样蛋白Aβ的产生[7]，在奔向认知衰退和阿兹海默症的道路上猛踩油门。  虽说派派和多数人一样，并不觉得“难得糊涂”有啥问题，但谷氨酸用实际行动证明了，它带来的危害可以远比偶尔出现的脑子昏昏更可怕。 No.1 衰老 研究者们发现，在衰老大脑中，谷氨酸的释放随着年龄的增长显著增加[8]，而可以清除谷氨酸的星形胶质细胞对谷氨酸的摄取能力则降低。 而且，这是一种谷氨酸和认知障碍诱因淀粉样蛋白携手的恶性循环过程。  图注：衰老个体大脑中，谷氨酸与淀粉样蛋白的相互作用（小绿球为谷氨酸） 长期的高谷氨酸水平能促进淀粉样蛋白的生成[7]，而淀粉样蛋白又能刺激谷氨酸释放并抑制谷氨酸摄取[4]。二者协同摧残下，再聪明的脑子也得感慨“一年不如一年”。 除此之外，能够清除谷氨酸的星形胶质细胞，还能通过一种名为xc-的转运系统将吞下去的谷氨酸又吐出来，而炎症刺激、氧化应激等衰老常见现象都会促使xc-系统的增强[9]。  图注：如果能降低xc-系统的表达（红），则能延长小鼠中位寿命13.2% 这种星形胶质细胞细胞吐出来的谷氨酸更容易诱发兴奋性毒性，并加重了衰老大脑中海马体在兴奋性毒性攻击下的脆弱性，继而介导与年龄相关的空间学习能力的下降[9]。 虽然谷氨酸本意是想催促神经元起来学习和记忆，但在谷氨酸及其小伙伴们的共同“努力”下，个体在大脑衰老的泥潭里越陷越深。  No.2 寿命 如果认知功能的下降还不算是对老年个体毁灭性的打击，那还要折寿就不可原谅了。 之前发表在生物学顶刊《Nature》上的一项研究表示，神经元的兴奋/抑制平衡与人类的寿命息息相关。随着年龄的增长，人和动物大脑中，谷氨酸等介导的神经元兴奋性增加，寿命因此而缩短。 研究者们应用多种药物抑制这种神经兴奋，然后发现线虫的寿命几乎能翻番；在人类的大脑中，也有一种抑制性转录因子REST，能抑制神经兴奋相关基因的表达，也被发现在长寿老人大脑里表达更高[10]。  图注：左图为不同寿命人类脑子里的REST含量，右图为线虫在神经兴奋抑制剂下的延寿现象，紫色为对照组，括号里含+的为干预组 促衰+折寿，一介神经递质大佬谷氨酸把自己活成了“人类公敌”。 看完了谷氨酸的“累累罪行”，是不是突然明白了摸鱼的意义：哦！长期高强度工作助长谷氨酸毒性和认知衰老，那摸鱼一定就是当代打工人的解药！ 研究证明，摸鱼还真可以，但又不止是摸鱼可以。 No.1 万般皆下品，唯有摸鱼好 摸鱼，其实就是在繁忙的工作中忙里偷闲的行为，听听音乐，散散步，走走神，聊聊天，只要不再让大脑连轴转，就都算是摸鱼。 有研究证明，当谷氨酸水平增加10%，仅几分钟的停歇就能让其恢复正常[11]，对于白天长时间工作来不及清理的谷氨酸，也能通过睡眠消除[3]。 目前接受度比较高的“工作/摸鱼”模式是2014年提出的52/17时间管理法，工作52分钟“摸鱼”17分钟，被大众相信能产生较高的生产效率[12]。 但是值得注意的是，摸鱼时怎样都好，就是不要吃东西。2021年的一项人体临床试验证明，食物的摄入，尤其是葡萄糖的摄入，会引起谷氨酸水平的显著升高[13]，摸鱼时不要靠近食物，会变得不幸！ 图注：下午3点，工作疲惫，摸鱼可以，奶茶不行 No.2 相关抗体，正面硬刚 造成疾病或衰老的物质各种各样，而抗体则专治各种不服，面对谷氨酸也是如此。 用谷氨酸抗体处理衰老小鼠大脑，能在停药后还维持较长时间的认知改善[14]；用抗体阻断谷氨酸介导神经元损伤的关键受体NMDAR（如美金刚等），目前已被用于治疗阿兹海默症[2]；神经兴奋抗体伊维菌素等，能延长实验动物的寿命[10]…… 但这些简单粗暴的抗体疗法在安全高效用于人类之前，可能还需要更多研究验证和支持。 No.3 其他途径：抗氧化？过滤？ 相比研究尚浅的直面谷氨酸方法，有不少研究更愿意靶向谷氨酸引发的氧化应激等问题“另辟蹊径”。 泡在超量谷氨酸里12小时的神经元细胞中，活性氧的含量能猛增70%[6]，槲皮素[15]、姜黄素[2]、维生素E[7]、NAC[6]等常见的强大抗氧化抗衰物质已被证明能在解决氧化应激问题的同时一并改善谷氨酸堆积造成的兴奋性毒性，还有些冷门抗氧化抗衰物，如毛木耳提取物、鹊肾树提取物等，也已经在动物实验中取得了减少神经毒性、延寿16.18%的好成绩[6-7]。 图注：毛木耳提取物延长线虫寿命（红、绿） 诸如此类的物质还有沉香、酿酒葡萄、山茶、犀牛木等，各式各样的天然物质在这一方面表现积极[6]。 还有的研究者们试图主打一个“围魏救赵”，利用大脑和躯体的谷氨酸浓度差把它们从大脑里引诱出来。 他们把躯体血清里的谷氨酸通过草酰乙酸或丙酮酸转化成能抗衰的好物质AKG[16]，或者单纯用透析滤掉血液里的谷氨酸[2]，都能间接缓解大脑里的谷氨酸负担，甚至改善缺血性中风等神经系统疾病。 图注：清除躯体血清谷氨酸，缓解大脑损伤 看上去人畜无害，甚至在正常生理功能中不可或缺的谷氨酸居然隐藏着这么凶残的一面！但是值得欣慰的是，通过人类最直接来源——味精摄入的谷氨酸并不会直接影响大脑，除了因为人类日常摄入量实在有限，血脑屏障的存在也坚决地阻挡任何“可疑谷氨酸”进入大脑[17]。 而在多种多样的应对谷氨酸毒性的方法中，你会pick哪一款呢？派派选择从现在抓起，摸鱼抗衰，派派是专业的（不是）。但不管哪一种，在年轻时保护大脑，在年老时力挽狂澜，引导谷氨酸在身体里处于正确的位置，发挥正确的作用，终将促进人类健康衰老。 —— TIMEPIE —— 参考文献 [1] Chakraborty S. P. (2019). Patho-physiological and toxicological aspects of monosodium glutamate. Toxicology mechanisms and methods, 29(6), 389–396. https:///10.1080/15376516.2018.1528649 [2] Jia, M., Njapo, S. A., Rastogi, V., & Hedna, V. S. (2015). Taming glutamate excitotoxicity: strategic pathway modulation for neuroprotection. CNS drugs, 29(2), 153–162. https:///10.1007/s40263-015-0225-3 [3] Wiehler, A., Branzoli, F., Adanyeguh, I., Mochel, F., & Pessiglione, M. (2022). A neuro-metabolic account of why daylong cognitive work alters the control of economic decisions. Current biology : CB, 32(16), 3564–3575.e5. https:///10.1016/j.cub.2022.07.010 [4] Rudy, C. C., Hunsberger, H. C., Weitzner, D. S., & Reed, M. N. (2015). The role of the tripartite glutamatergic synapse in the pathophysiology of Alzheimer's disease. Aging and disease, 6(2), 131–148. https:///10.14336/AD.2014.0423 [5] Scholey, E., & Apps, M. A. J. (2022). Fatigue: Tough days at work change your prefrontal metabolites. Current biology : CB, 32(16), R876–R879. https:///10.1016/j.cub.2022.06.088 [6] Sillapachaiyaporn, C., Rangsinth, P., Nilkhet, S., Ung, A. T., Chuchawankul, S., & Tencomnao, T. (2021). Neuroprotective Effects against Glutamate-Induced HT-22 Hippocampal Cell Damage and Caenorhabditis elegans Lifespan/Healthspan Enhancing Activity of Auricularia polytricha Mushroom Extracts. Pharmaceuticals (Basel, Switzerland), 14(10), 1001. https:///10.3390/ph14101001 [7] Prasansuklab, A., Meemon, K., Sobhon, P., & Tencomnao, T. (2017). Ethanolic extract of Streblus asper leaves protects against glutamate-induced toxicity in HT22 hippocampal neuronal cells and extends lifespan of Caenorhabditis elegans. BMC complementary and alternative medicine, 17(1), 551. https:///10.1186/s12906-017-2050-3 [8] McEntee, W. J., & Crook, T. H. (1993). Glutamate: its role in learning, memory, and the aging brain. Psychopharmacology, 111(4), 391–401. https:///10.1007/BF02253527 [9] Verbruggen, L., Ates, G., Lara, O., De Munck, J., Villers, A., De Pauw, L., Ottestad-Hansen, S., Kobayashi, S., Beckers, P., Janssen, P., Sato, H., Zhou, Y., Hermans, E., Njemini, R., Arckens, L., Danbolt, N. C., De Bundel, D., Aerts, J. L., Barbé, K., Guillaume, B., … Massie, A. (2022). Lifespan extension with preservation of hippocampal function in aged system xc--deficient male mice. Molecular psychiatry, 27(4), 2355–2368. https:///10.1038/s41380-022-01470-5 [10] Zullo, J. M., Drake, D., Aron, L., O'Hern, P., Dhamne, S. C., Davidsohn, N., Mao, C. A., Klein, W. H., Rotenberg, A., Bennett, D. A., Church, G. M., Colaiácovo, M. P., & Yankner, B. A. (2019). Regulation of lifespan by neural excitation and REST. Nature, 574(7778), 359–364. https:///10.1038/s41586-019-1647-8 [11] Möller H. E. (2023). Considerations on gradual glutamate accumulation related to cognitive task performance. Journal of cerebral blood flow and metabolism : official journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism, 43(3), 476–478. https:///10.1177/0271678X221139550 [12] https://www./advice/the-rule-of-52-and-17-its-random-but-it-ups-your-productivity [13] Kubota, M., Kimura, Y., Shimojo, M., Takado, Y., Duarte, J. M., Takuwa, H., Seki, C., Shimada, H., Shinotoh, H., Takahata, K., Kitamura, S., Moriguchi, S., Tagai, K., Obata, T., Nakahara, J., Tomita, Y., Tokunaga, M., Maeda, J., Kawamura, K., Zhang, M. R., … Higuchi, M. (2021). Dynamic alterations in the central glutamatergic status following food and glucose intake: in vivo multimodal assessments in humans and animal models. Journal of cerebral blood flow and metabolism : official journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism, 41(11), 2928–2943. https:///10.1177/0271678X211004150 [14] Davydova, T. V., Gruden, M. A., Kudrin, V. S., Narkevich, V. B., Vetrile, L. A., Zakharova, I. A., & Sewell, R. D. E. (2021). Delayed Behavioral and Neurochemical Effects of Anti-Glutamate Antibodies in Aging C57BL/6 Mice. Bulletin of experimental biology and medicine, 171(1), 19–22. https:///10.1007/s10517-021-05163-x [15] Riche, K., & Lenard, N. R. (2022). Quercetin's Effects on Glutamate Cytotoxicity. Molecules (Basel, Switzerland), 27(21), 7620. https:///10.3390/molecules27217620 [16] Zlotnik, A., Gurevich, B., Cherniavsky, E. et al. (2008). The Contribution of the Blood Glutamate Scavenging Activity of Pyruvate to its Neuroprotective Properties in a Rat Model of Closed Head Injury. Neurochem Res 33, 1044–1050. https:///10.1007/s11064-007-9548-x [17] Fernstrom J. D. (2018). Monosodium Glutamate in the Diet Does Not Raise Brain Glutamate Concentrations or Disrupt Brain Functions. Annals of nutrition & metabolism, 73 Suppl 5, 43–52. https:///10.1159/000494782 |
|
|
