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《Neuro-oncology Practice》杂志 2022年11月刊载[10(4):344-351.]美国Thomas Jefferson University的Victor Eric Chen , Minchul Kim , Nicolas Nelson ,等撰写的《脑多发转移瘤3种放射治疗方案的成本-效果分析Cost-effectiveness analysis of 3 radiation treatment strategies for patients with multiple brain metastases》（doi: 10.1093/nop/npac093.）。
背景: 诊断为多发性脑转移瘤的患者通常存活不到2年，临床医生必须仔细评估干预措施对生活质量的影响。三种类型的放疗被广泛接受用于多发性脑转移瘤患者:全脑放疗(WBRT)，海马回避全脑放疗(HA-WBRT)和立体定向放射外科(SRS)。WBRT，标准的选择，比它的新替代品更便宜，但会导致更严重的副作用，如记忆丧失。为了确定HA-WBRT和SRS的成本-效果比是否优于WBRT，我们使用已发表的数据模拟多发脑转移瘤病例。 作为美国第二大最常见的死亡原因，癌症仍然是一个重大的公共卫生问题，预计2020年将有大约180万例新癌症诊断和60万例癌症死亡。此外，脑转移是癌症最常见的后遗症之一，高达20%的癌症患者在病程中被诊断为这些继发性肿瘤，是中枢神经系统原发性肿瘤的10倍。目前对脑转移瘤的理解是它们通过动脉系统扩散，因为它们表现出对脑血管区域之间的解剖“分水岭”区域以及灰质交界处的偏好。80%的脑转移诊断是在已经有已知癌症诊断的患者中进行的，剩下的20%是在原发性癌症同时或之前进行的。大约一半被诊断为脑转移的患者有一个单独的病灶，另外20%有两个病灶，剩下的30%左右在诊断时有3个或更多的脑转移瘤，尽管这些历史百分比的年龄随着癌症治疗和影像学的进步而波动。 临床上，脑转移可根据位置和其他因素表现出多种症状，不到20%的患者出现“经典”表现，即脑膜内压力增加引起的早晨头痛，34%的患者出现非特异性认知障碍，9%的患者无症状。不幸的是，尽管最近在癌症治疗方面取得了突破，但脑转移的发展仍然是一个糟糕的预后，为了最大限度地提高生活质量和总体生存率，仍有许多工作要做，以优化脑转移瘤患者的医疗。 递归划分分析(Recursive partitioning analysis，RPA)根据Karnofsky 一般表现状态（Performance Status ）(KPS)、年龄、原发肿瘤的控制和转移部位将患者分为3类;I类的平均生存时间为7.1个月，II类为4.2个月，III类为2.3个月。在RPA预后的基础上，疾病特异性分级预后评估(GPA)将组织学和脑转移瘤数目纳入评分标准，导致更先进的中位生存期预测，从低GPA评分的肺癌患者的3个月到高GPA评分的乳腺癌患者的25个月。新的预后因素已被纳入最新的GPA，提供了进一步的分层，并支持改进治疗策略的需要。 放射治疗，无论是单独给予还是与其他干预措施(如手术切除和全身治疗)相结合，通常被认为是脑转移瘤治疗的支柱，自20世纪中期以来，它一直安全有效地用于患者。于1954年首次提出全脑放疗(WBRT)作为脑转移瘤的治疗方法，传统上，WBRT被用于治疗脑转移瘤，因为多个随机临床试验证明了WBRT在延长寿命，解决神经功能障碍和减轻患者不适方面的疗效。WBRT通常在大约10次治疗中进行，每次治疗剂量为30 Gy,并且已经证明，当转移部位无法通过手术切除时，或者手术本身导致的过度发病率将由肿瘤切除引起时，它特别有用。WBRT的主要缺点之一是其副作用;除了暂时性脱发、疲劳、脱发和口干外，许多接受WBRT的患者在主观上和通过正式的神经认知测试进行评估时，都经历了神经认知功能的下降。在过去的几十年里，这种不良影响往往被忽视，因为患有脑味觉减退症的患者中位总生存率很低，许多人在经历记忆、执行功能和精细运动控制方面的神经认知全面衰退之前就死于疾病。鉴于最近在系统性治疗方面的进展，如靶向化疗和免疫治疗剂，有助于延长生存期，关于治疗脑转移瘤的最佳放射治疗技术的争论再次出现。 两种替代的放射治疗方式，立体定向放射手术(SRS)和海马回避全脑放射治疗(HA-WBRT)近年来加入了标准的全脑放射治疗，成为可接受的标准治疗方案HA-WBRT代表了标准WBRT的高级变体。在HA-WBRT中，辐射束的强度在递送时被主动调节，以塑造给整个大脑的辐射剂量，并选择性地避免海马，海马被认为是导致与WBRT相关的神经认知缺陷的主要脑亚结构。虽然神经认知能力下降的确切机制尚不清楚，但理论上认为是由于海马齿状回亚颗粒区神经干细胞受到辐射损伤所致对于符合条件的患者，带有NMDA受体拮抗剂美金刚的HA-WBRT被列入美国国家综合癌症网络指南，作为与无海马回避和SRS的WBRT一起的标准治疗选择。 SRS治疗是一种放射治疗技术，通过多束会聚的辐射以高度共形的方式向明确划定的靶区提供单一大剂量的辐射，导致剂量从肿瘤本身迅速下降到周围的正常组织。这可以通过直线加速器、伽玛刀或带电粒子放射外科来完成。多项比较SRS和WBRT的试验已经显示出确凿的证据，表明全脑放疗导致明显更差的神经认知效果和认知能力下降。SRS通常需要较长的治疗时间，但可以使用单等中心多靶点(SIMT)技术缩短治疗时间。在单个到少数的脑转移瘤病例中，考虑到接受SRS放疗的正常脑组织体积有限，副作用最小，并且如果以后发生其他转移，可以重复SRS治疗其他部位，SRS显然已成为首选技术。然而，在多发转移瘤情况下(即患者出现5 - 15个脑转移瘤)，最佳选择仍不清楚。 目前，缺乏大型随机对照试验的数据来确定WBRT、HA-WBRT和SRS治疗多发性脑转移患者的最佳选择。现有的有限的、主要是单中心的回顾性数据表明，SRS治疗5 – 15个脑转移瘤患者的可行性和有效性，其生存率、复发率和并发症发生率等指标与接受SRS治疗更有限脑疾病的患者相当。此外，一项超过500名患者的III期试验将WBRT与HA-WBRT(但不包括SRS)进行了比较，显示HA-WBRT在认知功能和患者症状方面有适度改善，同时保持相似的生存率。由于缺乏明确的信号来表明三种选择中哪一种对患者最好，此时，每个患者的决策过程都是个体化的;除了放射治疗设备和专业知识的可用性外，以患者为中心的决策还包括对复发风险、毒性特征和重要的财务成本的仔细评估。考虑到脑转移瘤患者有限的生存期，每种放射技术的成本差异很大，以及与治疗相关的神经认知毒性相关的效用递减，成本效益对脑转移瘤治疗尤为重要。遗憾的是，迄今为止，该领域的成本效益研究仅限于3个或更少的脑转移瘤的患者。因此，在比较5 – 15个脑转移瘤患者的WBRT、HA-WBRT和SRS的成本-效果方面，存在知识空白。 本研究旨在通过对3种放射治疗技术的成本-效果进行经济评估，并确定3种治疗策略的成本-效果增加比(ICER)的成本-效果比较方面存在知识空白，从而为多发性脑转移患者的放射治疗提供越来越多的现有文献。 这项研究有多个方面与公共卫生领域相关。首先，考虑到这项研究明确了三种不同但同样有效的治疗方法的成本效益，许多癌症患者都会患上这种疾病，研究结果可能有助于指导癌症患者健康平等的未来对话，特别是确保每个人都能公平地获得所需的治疗。这项工作的另一个公共卫生意义是，这项研究基于生活质量指标评估了成本效益，这些指标与共同决策和财务毒性等主题密切相关。医疗干预对患者及其支持网络的身体、情感和经济方面的副作用是公共卫生的关键因素。由于本研究直接增加了肿瘤学领域中这些主题的现有知识库，其结果可能有助于肿瘤学家提供更多以患者为中心的医疗。 方法: 我们利用先前发表的研究数据设计了一个Markov模型，模拟5至15例脑转移瘤患者的病程，并确定HA-WBRT和SRS相对于WBRT的成本-效果。计算了增量成本效益比(ICERs)，并将其与每个质量调整生命年10万美元的支付意愿阈值进行了比较。 对相关患者队列的病程进行模拟，用适当的概率编码来模拟每种结果的可能性，是进行成本-效果分析的重要组成部分。为了完成这一点，使用TreeAge Pro软件(TreeAge software Inc.， Williamstown, MA)创建马尔可夫模型，使用先前发表的研究的数据输入(图1)。总共纳入了1712名患者进行数据输入。模型患者队列定义为最初出现5至15个脑转移瘤的患者，并且仅允许3种初始治疗策略(WBRT, HA-WBRT和SRS)。SRS队列未按技术(即x射线vs伽玛刀)分层。
疾病状态被定义为“颅内疾病无神经认知缺陷(NCD)”、“控制颅内疾病无NCD”、“控制颅内疾病伴NCD”、“颅内疾病伴NCD”和“死亡”[intracranial disease without neurocognitive deficit (NCD),” “controlled intracranial disease without NCD,” “controlled intracranial disease with NCD,” “intracranial disease with NCD,” and “death.”]。用于编制马尔可夫模型的参数包括治疗费用、每种疾病状态的效用值以及疾病状态之间的转接率(包括死亡率和发展为非传染性疾病的可能性)。成本根据相对于2019年的通胀进行了调整。该模型的数据输入直接来自先前发表的关于脑转移放射治疗的期刊文章中的主要来源，尽管在某些情况下使用了来自现有数据的插值，以符合马尔可夫模型的时间周期。 具体来说，为了建立模型，首先对当代脑转移瘤放疗策略的文献进行了回顾。然后，疾病状态之间转换率的数据来自最新的3种治疗策略(WBRT、HA-WBRT和SRS)的多机构随机对照试验。如果一项随机对照试验不能同时报告特定放射技术的神经认知结果和生存数据，则选择具有这些数据点的大型回顾性评价。治疗费用和效用输入来自先前发表的描述脑转移疾病负担较有限的患者的成本效益的论文。 标准周期长度为2个月，时间范围为2年。考虑到大多数脑转移患者将每2个月进行MRI脑成像监测和医生随访，选择2个月的周期长度，考虑到多发性脑转移瘤患者在诊断时的预期生存率，选择2年的时间范围。该模型假设，在较晚的周期内再次发生颅内疾病的患者，无论初始治疗策略如何，都将接受SRS的再治疗，并且这种针对复发的额外SRS治疗不会带来任何额外的NCD风险。支付意愿阈值是一种度量，可以作为患者(或更普遍的医疗保健消费者)为特定健康福利支付的货币价值来操作，它被设定为每个质量调整生命年10万美元，这是美国经常引用的截断值。使用了成本和结果的标准3%贴现率。以WBRT为标准，比较每种初始治疗策略，然后计算SRS和HA-WBRT的ICERs，从支付方角度评估成本效益。ICER测量通常用于成本效益研究，因为它可以作为一种方法来衡量与标准治疗相比，更昂贵的治疗所带来的额外收益与成本有多少相关。此外，本研究选择ICER测量是因为它与公共卫生相关，因为它将患者个人和社会的生活质量、总体生存率和成本-收益权衡结合在一起。 结果: SRS达到了成本-效果的阈值，5 - 15个脑转移瘤瘤患者的ICERs为41198- 54 852美元;然而，HA-WBRT并不具有成本效益，所有模拟患者的ICER为163915美元。模型结果对敏感性分析具有稳健性。
5、10和15个脑转移瘤患者的模拟队列(考虑到SRS治疗的转移依赖成本)使用Markov模型对WBRT、HA-WBRT和SRS 3种初始治疗策略中的每一种进行评估。SRS初始治疗策略的ICERs从5个脑转移瘤组的41198美元到15个脑转移瘤组的54852美元不等，而HA-WBRT初始治疗策略的所有队列的ICERs为163915美元(图2)。具体而言，如表1所示，尽管与WBRT相比，SRS治疗与大约6000至8000美元的高增量成本相关(取决于脑转移瘤的数目)。与WBRT相比，SRS的增量有效性显著，约为0.146个质量年。相比之下，HA-WBRT的增量成本较低，仅为3650美元，但相对于WBRT，其增量有效性也较低，为0.022 QALYs。为了确定结果的稳健性，进行了敏感性分析，测试了马尔可夫模型中的关键假设。该模型采用标准三角分布，为成本投入、效用参数和状态之间的转换率增加了±10%的误差幅度。即使在模型输入中考虑了不确定性，在基本情景中所注意到的ICER结果仍保持稳定。在成本效益平面上建模，对于HA-WBRT, ICER仍然远远超过支付意愿值，为178069美元，而SRS的ICER仍然低于阈值，为52290美元(图3和表2)。从概率敏感性分析产生的可接受曲线进一步证实了基本情况计算的稳健性(图4)。在10万美元的阈值下，SRS在92.8%的时间内仍然是可接受的。
相比之下，相同阈值下HA-WBRT治疗策略的可接受曲线为6.7%;事实上，即使在50,000美元的较低阈值下，SRS在包含不确定性的模拟中仍有44.4%是可接受的(表2)。最后，单变量敏感性分析的龙卷风图显示，对HA-WBRT治疗策略的ICER结果影响最大的参数与患者因WBRT或HA-WBRT而遭受神经认知缺陷的概率有关。而SRS结果中最重要的参数与神经认知缺陷相关的效用衰减有关(图5)。
讨论： 鉴于多发性脑转移患者可用的肿瘤干预措施不断发展，包括系统治疗和放射技术，本研究旨在对三种主要放射治疗方案:WBRT、HA-WBRT和SRS进行经济评估。研究结果表明，在多发性转移的情况下，SRS是最具成本效益的治疗方法，而HA-WBRT不符合每质量调整生命年10万美元的支付意愿阈值（HA-WBRT does not meet the $100 000 per quality-adjusted life year willingness-to-pay threshold.）。此外，SRS作为初始治疗策略的ICER在5、10和15个脑转移瘤队列之间差异不显著，这表明SRS是脑转移瘤患者的合理选择 这些结果与该领域先前发表的文献一致。早期对SRS和HA-WBRT作为标准WBRT的潜在替代放射治疗策略的经济评估，只关注1至3个脑转移瘤的患者，发现对于预期寿命非常有限的患者来说，最具成本效益的治疗方法是SRS治疗，而HA-WBRT仅对模型中位生存期至少为1年的患者具有成本效益。颅内疾病负荷重的患者(如马尔可夫[Markov]模型模拟的5至15个脑转移瘤患者)通常预后非常差，中位生存期约为6个月，因此，本研究的结果表明，尽管随着脑转移数目的增加，SRS的成本也在增加，即使在多发转移瘤的情况下，在每个模型的背景下，SRS仍然是一种具有成本效益的治疗选择。马尔可夫（Markov）模型和基本情况的结果是稳定的概率敏感性分析，在模型投放中也有±10%的方差，进一步支持了这些发现。 此外，据我们所知，本研究中使用的模型首次纳入了2020年发表的具有里程碑意义的III期NRG CC001随机对照试验中关于生存和神经认知功能的最新数据。鉴于本研究结果与之前发表的研究结果之间的一致性，应该选择性地采用HA-WBRT治疗脑转移瘤患者。具体来说，它应该作为一种治疗选择，只提供给那些有良好的表现状态和相对较长的预期寿命的患者。在其他临床情况下，即使患者有多达15个脑转移瘤，SRS也可以作为标准WBRT的合理替代方案，尽管值得考虑的是，成本将因输送系统和SRS的分割而异。通过做出这些具有成本效益的临床决策，肿瘤学家可以通过减少整个系统的医疗保健支出，提供更多以患者为中心的护理，并直接改善健康公平和获得医护的机会，从而帮助促进公共卫生。 本研究的主要局限性之一是其基于模型的性质。尽管研究人员努力为模型输入选择最高质量的数据，但SRS在多发性转移患者中的应用以及HA-WBRT在放射肿瘤学领域都是相对较新的现象。因此，源数据通常仅限于1或2个大型随机试验或回顾性报告。进行敏感性分析以验证基本情况的结果，但随着越来越多的研究发表在文献中，需要对马尔可夫模型进行额外的磨练。此外，为了简单起见，该模型假设当患者在其模拟的疾病过程中颅内复发时，所有患者，无论初始治疗技术如何，都将对单个脑转移瘤进行重复SRS治疗。然而，在临床环境中，这种情况并不总是如此;患者不仅可以在第一次治疗后同时复发多发性脑转移瘤，而且患者可能会选择其他治疗方案，从初始SRS后的标准WBRT到姑息治疗和舒适措施。虽然这种假设确实代表了研究的局限性，但我们认为它对总体结果的影响是最小的。 结论: 我们建议多发性脑转移瘤患者应采用SRS治疗，而非HA-WBRT作为标准WBRT的替代治疗方案。将这些发现纳入临床实践将有助于促进以患者为中心的护理，减少国家医疗保健支出，从而解决有关卫生公平和获得医疗的问题。 总之，尽管多发性脑转移患者预后不良，但优化生活质量仍然是一个关键问题;确保对这些病人进行放射治疗以减轻他们的疾病负荷不会造成显著的不良影响是至关重要的。神经认知能力的下降通常与标准WBRT相关，尽管HA-WBRT和SRS代表了新的替代治疗策略，可降低5至15个脑转移瘤患者的致病率，但先前尚未确定这些治疗的成本效益。 本研究中创建的马尔可夫模型表明，在这些预期寿命有限的患者中，SRS确实是一种具有成本效益的治疗方法，而HA-WBRT的神经认知益处不足以证明其每质量调整生命年10万美元的支付意愿阈值的增加成本是合理的。这些结果可能会影响个体患者未来的临床决策，以及指导国家卫生保健政策和肿瘤治疗指南的发展。 |
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