【原】荚卫东教授：肝细胞癌术后辅助治疗进展，中西医结合治疗已获多个指南/共识推荐

为进一步推动中西医药的融合，加强中西医结合治疗肝癌的规范化研究，建立中西医联合治疗的新模式，为肝癌患者提供更加安全、有效，全面的治疗服务，推动中医药在肝癌治疗中的创新和发展，7月9日由华润三九主办的“聚势领航-华润三九中西融合肝癌治疗专家论坛”在广东省惠州市顺利召开。

中国科学技术大学附属第一医院的荚卫东教授作为特邀嘉宾，在论坛进行《肝细胞癌术后辅助治疗进展》主题报告演讲。深入探讨了肝细胞癌术后辅助治疗的现状，并重点分享了中药治疗在药物治疗中的成功经验以及目前阶段针对靶向免疫药物的积极探索。此外，他还强调了在MDT模式下中西融合的必要性，为与会者呈现了独到的观点和深入的见解。

荚卫东 教授

中国科学技术大学附属第一医院

肝脏外科，主任医师，教授，博士生导师

安徽省抗癌协会肝癌专业委员会主任委员

安徽省医学会外科学分会副主任委员兼肝胆胰外科学组组长

中华医学会外科学分会肝脏学组委员

中华医学会肿瘤学分会肝癌学组委员

中华医学会肝病学分会肝癌学组委员

中国医师协会外科医师分会肝脏外科学组委员

中国抗癌协会肝癌专业委员会委员

中国医师协会肝癌专业委员会常委兼智能诊疗专委会主任委员

中国临床肿瘤学会肝癌专家委员会常委

国际肝癌协会会员/国际肝胆胰协会会员

国际肝胆胰协会中国分会加速康复外科专业委员会副主任委员

国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专委会委员

国家癌症中心肝癌质控专家委员会委员

01

肝癌术后辅助治疗现状

根据国家卫生健康委员会《原发性肝癌诊疗指南》2022版，手术治疗仍然是患者获得长期生存的主要手段，针对IA期、IB期和IIA期的患者，手术治疗依然是首选的治疗方法；对于IIB期和IIIA期的患者，手术治疗的重要性和根治性逐渐下降。

根据2018年版《欧洲肝病学会肝癌诊疗指南》，BCLC分期C期患者的生存期为10个月，而到了2022年版的BCLC修订版中，C期患者的生存期已经延长至2年，这表明系统抗肿瘤治疗在晚期肝癌治疗中取得了突破性进展。

那么肝癌手术治疗的情况如何？

事实上，肝癌术后复发率居高不下。一般情况下，术后两年内的复发被称为早期复发，主要与多发肿瘤、单个肿瘤直径大于5公分、肿瘤分化程度为Edmondson分级3-4级、微血管或大血管侵犯、淋巴结转移、术后甲胎蛋白水平和异常凝血酶原水平持续升高等情况有关。而术后2年及之后的复发为晚期复发，主要与慢性病毒性肝炎、HBsAg阳性以及肝硬化程度等相关。

国内开展的一项前瞻性观察性研究，纳入了894例乙型肝炎相关的肝细胞癌患者，这些患者在术后1-2年出现了复发高峰期，复发率高达23%，然后复发率逐渐下降，术后2-3年复发率再次升高，术后4-5年出现第二个高峰期，复发率约为35%。与没有复发或晚期复发的患者相比，早期复发的患者总体生活质量最差，预后也最差。因此，我们更需要关注早期复发。

目前国际上还缺乏统一的肝癌术后复发治疗模式，但临床上通常从以下几个方面进行治疗：

系统抗肿瘤治疗：包括靶向治疗、免疫检查点抑制剂治疗、现代中医药制剂和免疫调节剂。

局部治疗：TACE、HAIC、放疗等。

抗病毒治疗：2023年第一版NCCN指南特别强调了，乙肝相关的肝癌患者，通过抗病毒治疗能够降低术后复发或转移的风险。但是丙肝相关的肝癌，目前尚存争议。

对于中医药的推荐主要见于国家卫生健康委员会的《原发性肝癌诊疗指南》2022版和《中国临床肿瘤学会原发性肝癌诊疗指南》2020版和2022版，推荐槐耳颗粒作为肝癌术后辅助治疗的方法，其中《中国临床肿瘤学会原发性肝癌诊疗指南》2022版将槐耳颗粒作为IB级证据、II级专家推荐。

《欧洲肝病学会肝癌诊疗指南》（EASL）和《中国临床肿瘤学会原发性肝癌诊疗指南》中提到，免疫检查点抑制剂在肝癌术后治疗中可能具有一定的前景。

与欧美国家相比，中国的指南对术后复发转移推荐了多种防治策略，主要是因为欧美国家对肝癌的手术适应症的把握非常严格，而中国指南肝癌手术适应症相对宽泛，除了IA期、IB期和IIA期之外，还包括部分IIB期和IIIA期的患者。

由于手术适应症的扩大，术后5年的复发率高达70%，严重制约了外科治疗效果，这也是为什么中国推荐了多种治疗方案，并且这些方案在临床应用中取得了一定的疗效。

然而，现有的靶向免疫治疗仍然存在局限性。

靶向药物和免疫检查点抑制剂单药或联合应用，有望改善合并高危术后复发因素的肝癌患者的预后，但是否能改变OS仍需通过进一步的高级别循证医学研究来探索和证实。因此，在2023版《肝癌术后辅助治疗中国专家共识》中，这些治疗方法的证据等级仅为III级和B级推荐。

另一方面，靶向免疫治疗的局限性包括药物本身的副作用和患者的依从性。特别是在术后复发转移过程中，需要特别关注治疗的有效性、安全性和可及性。

然而，无论是单一的靶向治疗、免疫治疗、靶免联合治疗，还是靶免联合治疗+局部治疗，药物的不良反应经常成为影响患者长期依从性的重要因素。因此，在临床实践中治疗这些患者时，应更加关注药物的不良反应。

术后辅助治疗中的两个主要原则是高效性和低毒性。如果一种药物既无法达到高效性，又无法满足低毒性的目标，那么在临床实践中很难广泛推广或应用该药物。

目前，TACE是最常用的肝癌术后辅助治疗手段，然而国际上指南并没有推荐这种方法。如果以TACE作为对照组设计临床研究，在欧美国家不会得到认可。

中国在TACE预防术后复发转移方面进行了大量的临床研究，积累了丰富的经验，并取得较好的临床效果。因此，推荐意见具有I级证据，并且是强力推荐。通常建议在术后4-6周进行预防性TACE治疗。

针对术后合并微血管侵犯的患者，郭荣平教授采用了FOLFOX方案的HAIC治疗，也能改善患者的PFS。这项研究是III期研究，具有I级证据，B级推荐。

总体而言，肝癌术后的复发转移预防目前没有一个被广泛认可的治疗方法。除了抗病毒治疗之外，其他方法都缺乏有效的循证依据。而基于免疫治疗的综合治疗仍在探索中。

02

药物治疗中关于中药治疗的成功经验

肝癌领域，中医药的治疗具有优势。中药能够控制肿瘤体积，减少毒副反应，改善临床症状，延缓复发或转移，并提高患者的生活质量和延长生存期，而作为中药的华蟾素在肝癌领域具有重要地位，特别是在晚期肿瘤治疗中。

目前，国内权威指南和专家共识都推荐中西医结合应用于晚期肝癌的治疗，包括肝癌术后复发转移的治疗。例如，《国家卫健委原发性肝癌诊疗指南》、《CSCO原发性肝癌诊疗指南》的术后辅助治疗都推荐中医药治疗。

在肝癌术后辅助治疗领域，槐耳颗粒和华蟾素得到了国内多个权威指南和专家共识的推荐，包括2021版《原发性肝癌中西医结合诊疗专家共识》、2022版《原发性肝癌诊疗指南》、2023版《中国肝癌术后辅助治疗专家共识》等。

临床实践中，中药的临床应用可以减少肝癌术后复发转移。尽管目前尚缺乏大样本临床研究的支持，国内多个权威指南和专家共识依然推荐华蟾素在肝癌术后辅助治疗中的应用。

凌昌全教授等人将华蟾素联合解毒颗粒与对照组TACE相比较，发现能明显减少术后的复发转移，延长生存期。对照组的复发生存期为26个月，而华蟾素联合解毒颗粒的复发生存期达到了85个月以上。这个数据非常好，如果再加上III期临床研究的验证，华蟾素可能在肝癌的辅助治疗中发挥非常重要的作用。

此外，Meta分析也显示华蟾素的安全性良好，不会增加患者的治疗负担。在我们的临床实践中，肝癌术后患者常规使用华蟾素和槐耳颗粒进行辅助治疗，以降低术后复发的风险，且安全性良好。

陈孝平院士牵头开展的多中心临床研究显示，对于BCLC分期A~B期的患者，根治性肝切除术后使用槐耳颗粒可以延长无复发生存，而且整体来看副作用少，患者的耐受性非常高。

03

现阶段靶免药物的积极探索

临床相关研究进展很多，包括：STORM研究失败的原因，与时间、患者选择和剂量设计有关^[1]；阿帕替尼在TKI患者中的应用可以延长RFS^[2]；仑伐替尼联合TACE在肝癌术后辅助治疗中的应用^[3]；纳武利尤单抗应用于肝癌术后辅助治疗^[4]；卡瑞利珠单抗和阿帕替尼相关研究^[5]；仑伐替尼用于术后复发转移^[6]等。

研究显示，阿帕替尼用于肝癌合并门静脉癌栓根治性切除术后的辅助治疗，尽管样本量较少，但数据结果显示，中位RFS为7.6个月，1年RFS率为36.1%，OS率为93.3%，优势非常突出^[2]。

相较于未接受仑伐替尼辅助治疗的患者，术后接受仑伐替尼辅助治疗的患者在1年和2年的复发率和生存率上均有所改善^[6]。这些结果在APPLE会议上有报道，我们医院也参与了这项研究。

多纳非尼也可以降低术后复发转移，在高危复发患者中的1年RFS率为83.3%，患者对治疗的耐受性良好^[7]。

国内一项多中心研究显示，相较于单独使用TACE，仑伐替尼+TACE辅助治疗在伴有高危复发因素的肝细胞癌患者中明显提高了中位DFS（9个月vs17个月）^[3]。

纳武利尤单抗作为肝癌术后辅助治疗的手段，1年RFS率为76.7%，中位RFS为26.0个月^[4]。

卡瑞利珠单抗+阿帕替尼（"双艾"组合）用于肝细胞癌术后辅助治疗的II和III期研究，现已完成入组，下个月开始进行研究分析。其中位RFS为11.7个月，1年RFS率为48.9%^[5]，对临床具有很好的参考价值。

在2023年美国癌症研究协会年会（AACR）和ASCO会议上，罗氏公司公布了IMbrave050中期研究结果。针对高复发风险人群（肿瘤直径>5 cm，肿瘤数量>3个，大血管侵犯，Vp1/Vp2，病理分级3/4级），研究组采用12个月或17个周期阿替利珠单抗1200mgq3w+贝伐珠单抗15mg/kgq3w(n=334)，对照组采用主动监测，研究的主要终点是术后12个月无复发生存率 ^[8]。中期阳性结果显示，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗能够显著改善RFS（经独立审查委员会评估的术后12个月无复发生存率），联合辅助治疗有效降低了28%的复发风险和33%的疾病复发率，但总体生存数据尚未成熟。

04

MDT模式下中西融合的必要性

肝癌之所以需要MDT，一是与其本身的复杂性有关，肝癌患者往往伴有肝脏基础疾病，华蟾素具有抗病毒作用和抗肿瘤作用，因此与肝癌的复杂性相符。二是肝癌的异质性强，个体差异很大。三是肝癌的治疗方法多样化。四是我国MDT发展不足。去年我们国家在160多家单位成立了肝癌MDT的示范基地，经过几年运行后最终进行评审，从而在全国促进肝癌MDT的落地。2021年中国抗癌协会肝癌专业委员会主任委员陈敏山教授牵头制定的《中国肝癌多学科综合治疗专家共识》，提出了六条原则，以下是原则原文。

肝细胞癌术后辅助治疗，中西融合的必要性在于有助于改善肝功能、增强疗效、提高患者生活质量。尤其在华蟾素、槐耳颗粒为代表的中医药治疗上已经做了很多工作。尽管缺乏高级别的循证医学证据，但中医药在肝癌术后辅助治疗中的必要性已得到一些指南或共识的推荐。

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总结

1、肝癌术后辅助治疗能够降低肿瘤的复发和(或)转移，延长患者的总生存时间，但尚无公认治疗方案，现有方法缺乏证据支持；

2、中医药是治疗肝癌的重要手段，槐耳颗粒和华蟾素用于肝癌辅助治疗获国内权威指南/共识推荐；

3、靶免药物用于肝癌切除术后辅助治疗正在积极探索阶段，目前已取得一定进展，多项III期临床研究正在进行中，尤其是在靶免联合的基础上加上华蟾素为代表的中药，有可能降低药物的不良反应，改善患者的综合质量。

参考文献：

[1] Bruix J, Takayama T, Mazzaferro V, et al. Adjuvant sorafenib for hepatocellular carcinoma after resection or ablation (STORM): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol. 2015;16(13):1344-1354.

[2] Sun HC, Zhu XD, Zhou J, et al. Adjuvant apatinib treatment after resection of hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis: a phase II trial. Ann Transl Med. 2020;8(20):1301.

[3] Chen J, Lu L, Wen T, et al. 2021 ESMO 945P - Adjuvant lenvatinib in combination with TACE for hepatocellular carcinoma patients with high risk of postoperative relapse （LANCE）：Updated results from a multi-center prospective cohort study[J]. Ann Oncol, 2021, 32（5S）：S818-S828.

[4] Update on overall survival (OS) of RESCUE: An open-label, phase 2 trial of camrelizumab (C) in combination with apatinib (A) in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC).DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.1000IF:45.3

[5] 944P Adjuvant camrelizumab combined with apatinib treatment after resection of hepatocellular carcinoma in CNLC II and III stage: A single-center prospective phase II trial.

[6] Bai S, Hu L, Liu J, Sun M, Sun Y, Xue F. Prognostic Nomograms Combined Adjuvant Lenvatinib for Hepatitis B Virus-related Hepatocellular Carcinoma With Microvascular Invasion After Radical Resection. Front Oncol. 2022;12:919824. Published 2022 Jul 11. doi:10.3389/fonc.2022.919824IF: 4.7 Q2 B3

[7] 张珅瑜，等. 中国实用外科杂志,2023,43(4):401-404.

[8] Chow P, Chen M, Cheng A-L, et al. IMbrave050: phase 3 study of adjuvant atezolizumab + bevacizumab versus active surveillance in patients with hepatocellular carcinoma at high risk of disease recurrence following resection or ablation. Presented at: 2023 AACR Annual Meeting; April 14-19, 2023; Orlando, Florida. Abstract CT003.

指导专家：荚卫东教授   编辑：周天苗    

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