   研究背景 社交隔离和孤独是心血管疾病(Cardiovascular diseases, CVDs) 的重要心理社会决定因素，特别是在COVID-19大流行期间。“社交隔离”是指客观上社交孤立或社会联系不频繁，而“孤独”则是指由于个人对联系的渴望与实际联系程度之间的差异而引起的痛苦感觉。尽管有令人信服的证据表明社交隔离和孤独与多种心血管疾病的发生和过早死亡有关，但它们与心力衰竭（以下简称“心衰”）的关系尚不清楚。此外，社交隔离和孤独对心衰风险的联合作用也尚未研究。 为了弥补这些研究空白，本研究旨在探索社交隔离和孤独对心衰事件的独立和联合影响。此外，我们还研究了遗传风险对这些关联的潜在调节作用。 研究目的 本研究旨在研究社交隔离、孤独及二者联合与心衰事件的关系。 研究方法 1. 研究人群 研究对象为登记在英国生物样本库（又称英国生物银行，UK Biobank）的40万名成年人。英国生物样本库纳入了2006年至2010年期间，英国22个评估中心招募的50万名年龄在40至69岁之间的社区成年人。这项研究的细节可以从英国生物银行网站上公开获得。被试者将会完成电脑问卷，记录物理测量数据，并提供生物样本。 2. 社交隔离与孤独的定义 2.1. 社交隔离指数由三个问题验证： (1) “你多久去看望朋友或家人或者让他们来拜访你？” （回答为“一个月一次，几个月一次，从未或几乎从未，或者在家庭之外没有朋友或家人”得1分） (2) “以下哪项活动你一周会去一次或更多？(体育俱乐部或健身房、酒吧或社交俱乐部，宗教团体，成人教育类，其他小组活动)” （回答为“以上都没有”得1分） (3) “算上你自己，你家有多少人住在一起？” （回答为“独自居住”得1分） 社交隔离总分从0到3分。根据总得分的不同，将社交隔离进一步分为3个等级：0分表示隔离程度最低；1分为中度隔离；2和3分表示隔离程度最高。 2.2. 孤独感是通过以下两个问题来评估的，这些问题来自于加州大学洛杉矶分校的修订版孤独量表： （1）“你经常感到孤独吗？” （回答为“是的”得1分） （2）“你多久能向亲近的人倾诉一次？” （回答为“从未或几乎从未”得1分） 总分为2分的人被定义为孤独。 3. 研究分组 社交隔离：低社交隔离、中度社交隔离和重度社交隔离组； 孤独感：无孤独感组和有孤独感组。 4. 临床终点 心衰事件的发生。 5. 心衰的基因风险评分 我们选择了之前全基因组关联研究中报道的与心衰发生风险相关的12个独立遗传变异(单核苷酸变异[SNV])。根据风险等位基因的数量，在英国生物银行中选择的SNV数据被编码为0，1和2。我们使用了以下来自一项既往研究中的公式来计算基因风险评分，进一步分为高风险(五分位数5)、中等风险(五分位数2-4)和低风险(五分位数1)：加权基因风险评分＝（β1 × SNV1 + β2 × SNV2 + . . . βn × SNVn）*（n/β项系数之和）。 研究结果 1. 基线特征 本研究一共纳入464,773名参与者(平均年龄：56.5±8.1年，45.3%男性)进行分析，其中187,817人(40.4%)中度隔离，66,545人(14.3%)高度隔离，22,208人(4.8%)有孤独感(表1)。在中位时间为12.3年(IQR：11.5，13.0年)的随访过程中，12,898名参与者(13.0%)出现心衰事件。有着更高程度的社交隔离或孤独感的人群中男性多于女性，且存在更高比例的不健康生活方式因素，包括吸烟、缺乏运动、不健康的睡眠、更高的肥胖比例、缺血性心脏病和糖尿病等疾病史(表1)。  表 1：按社交隔离和孤独状态划分的英国生物库参与者的基线特征 2. 社交隔离和孤独与心衰事件的发生风险增加相关 如表2所示，在调整年龄和性别因素的影响后，与社交隔离程度最低的人群相比，社交隔离程度最高组发生心衰的风险最大(模型1；HR:1.54；95%CI: 1.46-1.61)，在校正了社会经济地位、生活方式因素、健康状况和药物使用因素后，相关性有所减弱(模型3；HR:1.17；95%Cl:1.11-1.23)。同样，调整年龄和性别后，有孤独感的人群发生心衰事件的HR为1.69 (95%CI:1.59-1.81)，在校正了社会经济地位、生活方式因素、健康状况和药物使用因素后，HR降至1.19 (95%CI: 1.11-1.27)。人群归因分析表明，如果个体的社交隔离程度最低或没有孤独感，随访期间有6.12% (95%CI:4.06%-8.18%)和1.26% (95%CI: 0.75%-1.78%) 的心衰事件可以预防。如图1与图2中Kaplan-Meier曲线所示，社交隔离和孤独与心衰事件的发生分别存在剂量梯度相关性(Ptrend均＜0.001)。  表 2：社交隔离和孤独与继发心衰风险的关系  图1：根据社交隔离程度的心力衰竭事件的累积风险  图2：根据孤独程度的心力衰竭事件的累积风险 3. 社交隔离和孤独与心衰的联合关联分析 表3展示了社交隔离和孤独与随后心衰风险的相互作用(Pinteraction ＝0.034)。当按孤独状态分层时，在无孤独感的个体中，社交隔离与心力衰竭事件风险之间存在梯度相关性(Ptrend ＜0.001)，但在孤独感人群中不存在梯度相关性(Ptrend ＝0.829)。图3显示了社交隔离和孤独与心衰事件的联合关联分析结果，以社交隔离程度最低且无孤独感的人群为对照。结果提示在没有孤独感的亚组中，随着社交隔离程度的增加，发生心衰的风险逐渐增加，而在具有孤独感的亚组中，无论社交隔离程度如何，风险保持稳定。  表 3：社交隔离和孤独与心衰的联合分析  图 3：社交隔离和孤独与心衰事件的联合关联分析 4. 社交隔离、孤独和遗传易感性与心衰的联合关联分析 心衰的遗传易感性没有改变社交隔离(Pinteraction ＝0.881)或孤独(Pinteraction ＝0.774)与心衰发病风险的关系。联合和分层分析共同表明，在心衰低、中、高遗传风险组中，社交隔离和孤独都与心力衰竭发病风险的增加显著相关(图4)。  图 4 社交隔离、孤独和遗传风险与心衰事件的联合关联分析 结论与展望 目前研究结果表明，无论遗传风险概况如何，社交隔离和孤独与出现心衰事件的风险增加相关。基于本次研究结果，鉴于新冠疫情期间人们定期保持社交距离，在个人、社区和社会层面加强主观和客观社会联系的干预措施可能有希望降低人群中心衰事件的发生风险。 个人感想 其实这篇文章投稿过程有些坎坷。最初投稿的是心血管领域顶级期刊European Heart Journal。虽然外审后被拒，但返回了很多好的修改意见，因此在耿庆山老师，张继辉老师以及梁师姐的指导下，根据返回的意见又对文章进行了很多修改。完成后便转投了另一本顶级期刊JACC: Heart Failure。幸运的是这一次过了2个月就收到了返修意见，我们也非常珍惜这次机会，更加慎重的去检查代码，数据，文章内容，对每一个表格，图片，甚至标点符号都做到了double check。从投稿JACC-Heart failure到三次返修以及最终接收，整个过程大概持续了8个月的时间，而在这段时间，我们也深刻的感受到了好杂志对于文章质量的高要求，以及主编们严谨认真的态度。 这篇文章能成功顺利地发表得益于紧靠热点的主题以及创新性。其中，更为重要的是老师们以及师兄师姐们对于文章基础的工作准备。封红亮师兄和梁燕师姐在前期的数据下载、整理以及研究设计的提出组成了本篇文章最主要的骨架，而我十分幸运的在他们的帮助和指导下参与了这篇文章的分析及写作。耿庆山老师和张继辉老师在文章初稿和返修时给予的关键意见以及对遣词造句的斟酌也让这篇文章逐渐丰满。 这篇文章从写作到投稿，贯穿了我研究生生涯近乎一半时间，可谓是收获颇丰。认真努力是首要条件，博览群书是基本要求，仔细认真是根本态度，不放过每一个学习的机会，不敷衍每一个手里的任务，这是我在研究生期间得到的最大的收获。最后，最重要的是感谢老师们在学术路上的指导以及帮助。未来，我会继续努力在工作上一丝不苟，在学习上谦逊认真，在科研上大胆求新！谢谢！ 作者简介 梁 燕，毕业于香港中文大学，现于广东省人民医院开展博士后工作。主要研究方向：心身医学。主持及参与了多项科研项目/课题，并发表了多篇SCI。 陈依琳，华南理工大学广东省人民医院硕士研究生，主要研究方向：心身医学。曾获国家奖学金等多项荣誉。 小U划重点 【研究内容感悟】 心衰是临床上常见的综合征，近些年来我国心衰的发病人数不断上升，发现心衰的危险因素对疾病的预防和改善至关重要。该研究利用权威的公共数据库（UK Biobank）探索社交隔离和孤独对心衰的影响，发现社交隔离程度越高，心衰风险越高，同时相较于无孤独感的人群来说，感受到孤独的人群患心衰的风险也增加。该研究通过挖掘公共数据库和采用严谨的分析方法，得出可靠的结论，为今后疾病的预防和治疗提供新思路和新见解！ 【研究技能回顾】 1. 基线数据展示； 2. 基因风险评分 3. 生存分析； 4. 联合分析。 图文：陈依琳、小U |
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