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哮喘是一种呼吸系统的慢性炎症性疾病，特征是气道高反应性、气道慢性炎症、黏液分泌和气道重塑。间充质干细胞（ＭＳＣ）是一种多功能干细胞，具有自我更新和多向分化能力，参与介导哮喘的免疫应答、抗原呈递、炎症反应和细胞迁移等多种病理生理过程。ＭＳＣ在支气管哮喘发病中发挥重要作用，但其详尽机制尚未被充分研究。ＭＳＣ是治疗支气管哮喘的潜在靶点。本文就ＭＳＣ治疗哮喘的作用机制展开综述。
哮喘是全球范围内常见的气道异质性炎症性疾病，涉及多种细胞（包括嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等）参与。这些细胞释放的炎症因子会促进气道黏液分泌增加和杯状细胞化生。此外，上皮细胞的损伤和支气管平滑肌细胞的增殖会导致气道高反应性和气道重塑的发生。哮喘的临床特征主要表现为反复发作的喘息、呼吸短促、伴或不伴胸闷和咳嗽等症状，常表现为可变性呼气气流受限。症状和气流受限的强度随时间呈特征性改变［1-2］。目前全球患哮喘 人数将近３亿，随着患病率的上升，３年后患病人数预计将增加１亿［3］。我国20岁及以上人群哮喘患病率4.2％，患病人数达到4570万［4］。 哮喘的临床及炎症异质性使其控制性差并难以确定适合特定患者的治疗方案。哮喘患者在症状、气道功能、气道重塑、气道超敏反应、炎症严重程度和类型以及药物反应方面存在差异。许多哮喘患者对β２激动剂以及吸入性皮质类固醇治疗反应良好。此外，白三烯、胆碱能拮抗药物可用于抑制严重哮喘。但这些治疗只缓解症状，而未对发病的免疫因素进行调节［5］。间充质干细胞（mesenchymalstem cells，MSC） 是一种来源于多个组织的成体干细胞，具有多向分化潜能。近年来，国内外已有多种免疫性疾病在应用MSC治疗后取得良好效果，比如系统性红斑狼疮、移植物抗宿主病、干燥综合征、硬皮病、类风湿性关节炎和糖尿病并发症等［6-7］。MSC减轻哮喘症状的机制包括免疫调节、抑制炎症、改善气道重塑。本文就MSC在哮喘治疗方面的作用机制研究进展进行综述。 支气管哮喘是多种细胞和细胞成分参与的慢性气道炎症性疾病，主要包括气道高反应性、气道重塑及黏液过量分泌等，其具体发病机制尚未明确。 哮喘目前较为广泛认同的发病机制：人树突状细胞（dendritic cell,DC）捕获空气过敏原，并诱导效应Th2细胞促进浆细胞分泌IgE，该 IgE与在嗜碱性粒细胞和肥大细胞上表达的IgEFc受体（Fc εRI）结合。再次接触过敏原会导致Fc ε RI交联，导致激活的肥大细胞和嗜碱性粒细胞大量释放组胺、前列腺素和白三烯，从而诱导气道平滑肌细胞收缩和气流阻塞。此外，活化的肥大细胞和嗜碱性粒细胞会释放炎性细胞因子和趋化因子，使循环中的嗜酸性粒细胞、 中性粒细胞和CD4+Th2细胞大量积聚在发炎的气道中。CD4+Th2分别以白细胞介素（interleukin,IL）-5、 IL-13依赖性方式促进嗜酸性粒细胞的活化和诱导杯状细胞化生。从活化的嗜酸性粒细胞和中性粒细胞释放的细胞因子和基质降解酶通过对上皮层造成损伤，促进支气管收缩和细胞外基质的沉积，为气道高反应性和气道重塑奠定基础［8-10］。 MSC是具有自我更新能力的多能非造血干细胞，由Caplan［11］ 在20世纪80年代首次命名。它们已被识别并从各种人体组织中分离出来，包括脂肪组织、骨髓、脐带血、羊水、羊膜、牙髓、子宫内膜、外周血、唾液腺和滑液等。国际细胞治疗学会已经提出了其定义的最小标准。根据共识，MSC应：（１）仅表达非特异性表面标志CD29、CD71、CD73、CD90、CD105、CD271，缺乏CD14、CD34、CD45、CD11b和CD19等造血细胞表面标志；（２）具有塑料黏附特性；（３）具有体外分化成中胚层谱系细胞的能力，包括成骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞［12-14］。如今，从脂肪组织、骨髓、脐带沃顿胶收获的MSC代表了最广泛描述的MSC亚群［15］。MSC还具有低免疫原性［16］。由于MSC上主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）Ⅱ类分子、Fas配体（FasL）和T细胞共刺激分子低水平表达，因此MSC更容易逃避免疫系统的免疫排斥［17-18］。各MSC类型如表1所示。
ＭＳＣ免疫调节作用 目前关于MSC治疗哮喘的免疫调节作用，主要有以下几种潜在机制：（１）抑制CD4+和CD8+T细胞增殖及分化［30］；（２）抑制致炎性巨噬细胞和DC成熟与分化［31］；（３）抑制嗜酸性粒细胞；（４）限制B细胞成熟和抗体产生［32］。 ＭＳＣ对ＤＣ的免疫调节 DC在哮喘的发病早期发挥重要作用，成熟的DC通过激活效应T细胞（如th1和Th17细胞）和抑制调节性T细胞的产生，在驱动自身免疫方面起着至关重要的作用。 有研究表明MSC衍生的外泌体（Extracellular Vesicle）能诱导耐受性树突状细胞（tolerogenic dendritic cell, tolDC）产生［34-36］ 。mir-21-5p是MSC外泌体中含量最高 的miRNA之一，其转染可导致 DC的趋化因子受体CCR7表达减少，迁移至淋巴组织能力降低，从而阻 碍自身成熟与分化［37］。该抑制作用可能与MSC保留E-钙黏蛋白在DC上的表达有关［38-39］。 MSC也可以通过旁分泌的方式抑制早期DC的成 熟与分化，前列腺素E2（ProstaglandinE2 PGE2 ）发挥着核心作用［40-41］。MSC还能旁分泌肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor,HGF），并通过磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）途径诱导成熟的DC（mDC）分化成tolDC。 MSC也能以直接接触的方式抑制DC功能。MSC可以通过多种作用方式和作用途径诱导调节性DC的产生，从而诱导抗炎细胞的形成和抗炎因子的表达。因此MSC抑制DC分化与成熟可能是减轻哮喘炎症的可行策略。 ＭＳＣ影响Ｔ细胞作用 T淋巴细胞的免疫应答对哮喘的发生至关重要。MSC除了通过与DC的相互作用影响T细胞的增殖、分化、迁移，其本身也能通过直接接触或旁分泌的方式影响T细胞的生理活动。 抑制Ｔ细胞增殖：哮喘发生时，T细胞异常增殖会引起炎症介质释放的级联反应，因此抑制T细胞是MSC抑制哮喘症状的有效方式。 改善Th1/Th2平衡：Th1/Th2失衡引起的Th2优 势是嗜酸性哮喘发病机制中的主要免疫学机制［59］。 改善Th17/Tregs平衡：Th17和调节性T细胞（Treg）之间的不平衡是介导中性粒细胞向肺部募集并参与气道炎症的重要机制［65］。 ＭＳＣ调节巨噬细胞极化或活化 巨噬细胞可极化为M1或M2表型，并参与炎症的发生和消退，这与哮喘的发展密切相关。M1型巨噬细胞分泌的促炎因子可加重气道高反应性，同时促进中性粒细胞趋化募集和释放炎性因子，放大炎性效应，损害肺组织。研究显示，M1巨噬细胞标志物在类固醇抵抗性哮喘患者的肺泡灌洗液中大量存在，表明M1型巨噬细胞在重度哮喘的发生中起关键作用。与 Ｍ１巨噬细胞不同，M2巨噬细胞通常发挥抗炎和免疫调节作用。M2型巨噬细胞分泌的细胞因子IL-4、IL-10、TGFβ1可有效减轻气道炎症、促进肺损伤修复、改善气道重塑［78-80］。研究还发现M2巨噬细胞能分泌趋化因子配体18（CCL18）和IL-10，并诱导Treg细胞分化，从而减轻哮喘［81］。 ＭＳＣ与Ｂ淋巴细胞 MSC对抗体产生以及B淋巴细胞的增殖发挥抑制作用。MSC衍生的CCL2通过使浆细胞中的STAT3失活和诱导配对盒基因5（paired box domain gene5,Pax5）表达抑制抗体产生［87］ 。研究发现，MSC通过抑制ERK1/2磷酸化诱导B细胞中p38MAPK的激活，这有助于G0/G1期的细胞周期停滞。 ＭＳＣ促进上皮细胞的抗氧化与损伤修复 在一项研究中，人支气管上皮细胞系BEAS-2B在模拟氯化钴（CoCl₂）损伤的缺氧条件下被诱导凋亡。在与iPSC共培养后受损的BEAS-2B细胞中 miR-21高表达，显著降低了BEAS-2B细胞的凋亡［93］。Yao等［94］发现iPSC移植后与上皮细胞之间形成的隧道纳米管 （tunnel nanotube,TNT），它增强了线粒体从iPSC向上皮细胞的转移，促进了上皮损伤的修复。 ＭＳＣ改善气道重塑的作用方式 气道重塑也是哮喘的主要特征，主要表现为上皮下细胞胶原沉积、气道黏液腺增生、平滑肌数量增加、杯状细胞增生等［99-100］。MSC通过限制杯状细胞增生、上皮下平滑肌增生和抑制胶原沉积来减弱气道重塑［62,101-103］ ＭＳＣ抑制黏液分泌的作用途径 过敏性气道黏液分泌增加是杯状细胞增生和化生的结果［5］。Li等［121］在给哮喘大鼠的肺移植人胎盘MSC后观察到Notch-1、Notch-2和Jagged-1表达减少，Notch-3、Notch-4和delta样配体4表达增加。这些变化可能与杯状细胞增生和黏液产生的减少有关，表明MSC通过调节Notch信号通路抑制哮喘症状。另一项研究中发现脂肪MSC也可以使炎症气道杯状细胞数量减少［107］。不同来源的MSC抑制杯状细胞的作用机制似乎存在联系，这需要额外的研究。 随着未来几年对MSC机制的深入了解，将有助于 在临床试验中增强MSC对哮喘的治疗效果，降低重症难治性哮喘的发病率和死亡率。与胚胎干细胞相比，MSC来源更加丰富，是一种很好的干细胞治疗细胞。目前已有许多关于MSC治疗哮喘的动物模型的研究，哮喘的治疗作用已经在动物模型上得到验证，参与了哮喘的免疫失衡、气道炎症、气道结构改变等特征性 发病机制，虽然鲜有将MSC用于治疗哮喘患者的临床试验，但MSC治疗的安全性与有效性已在其他免疫相关性疾病的治疗中得到证实，因此可以预期，MSC在哮喘的治疗中有着广阔的应用前景。（文章内容有删选）参考文献（略） |
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