  上海欣软《动物行为实验手册》正在免费包邮发放中，《动物行为实验指南》是前者的进阶篇，全书预计600页+，内容更加详实严谨，印书版预计9月份完成，获取方式请关注公众号：脑声常谈的后续通知。  恐惧反应失调可能是由创伤记忆的适应不良造成的。在创伤后应激障碍和其他精神疾病中，功能失调的消退学习阻止了创伤相关记忆印记的离散化，并概括了恐惧反应。虽然创伤后应激障碍可能被视为一种基于记忆的障碍，但没有一种批准的针对病理性恐惧记忆处理的治疗方法。尖波涟漪(SWRs)是由海马体引起的同步神经元活动的快速爆发，和同时发生的新皮层振荡是巩固情境记忆的支架，但它们在恐惧处理过程中的作用知之甚少。该研究中作者发现闭环，SWR触发的内侧前脑束（MFB）的神经调节可以增强雄性大鼠的恐惧消退巩固。修正后的恐惧记忆对诱导的回忆具有抵抗力，并且不会自发地重新出现，这些作用是由D2受体信号通路诱导的杏仁核基底外侧突触重构介导的。研究结果表明，SWR触发的对MFB奖赏系统的闭环刺激可以增强恐惧记忆的消除，减少不同情境下的恐惧表达，并防止过度和持续的恐惧反应。这些发现突出了神经调节增强消退学习的潜力，并为开发焦虑症的治疗提供了新的途径。
基于以上背景，2023年7月5日匈牙利塞格德大学生理学系Antal Berényi团队在Nature Communications杂志上发表“Closed-loop brain stimulation augments fear extinction in male rats”，揭示了闭环脑刺激增强了雄性大鼠的恐惧消退。
图一 闭环SWR内侧前脑束电刺激可减弱恐惧记忆 大鼠接受单次恐惧条件反射来评估创伤后应激障碍样表型，随后进行恐惧消退训练，直到缓解标准或最多7天。在消失方案中，一组大鼠在SWRs期间接受MFB的闭环刺激为灭绝记忆分配奖励信号，另一组接受抖动刺激，对照组不接受刺激。实验方案包括在消失程序后立即进行一小时的刺激和记录。恐惧相关的行为表现测试使用不同的测试，通过在灭绝后25天将动物暴露于CS+来评估灭。发现与事后检测率相比，SWRs的平均在线检出率为80.38 ± 1.349%，SWR检测后触发刺激的最小延迟为15 ms，最大延迟为27 ms。结果表明，睡眠的整体结构和不同的睡眠阶段不受MFB的闭环神经调节的影响，这表明观察到的对恐惧记忆的影响是针对闭环刺激的，而不是睡眠模式改变的结果。通过条件位置偏好测试验证了MFB刺激的奖励特性。在CS+条件反射下、情境恐惧条件反射下或结束后，各组间的恐惧表达无显著差异。与开环组和非刺激组相比，暴露于闭环刺激的动物需要更少的灭绝时间来达到<20%初始僵直的缓解标准，这表明MFB的闭环神经调节可以提高恐惧消退的有效性。这些结果表明，SWRs期间的闭环MFB刺激可以增强恐惧消退，减少实现恐惧衰减所需的时间。与开环组和非刺激组相比，闭环刺激动物的僵直水平仍然较低，表明闭环MFB刺激诱导的恐惧衰减对自发恢复具有抵抗性，并持续一段时间。闭环模拟动物比开环动物和未受刺激动物的恐惧能力更强。总之，由与记忆巩固相关的神经元振荡触发的奖赏系统的闭环神经调节加速了恐惧的消退，并促进了持续的低恐惧表达。
图二 闭环MFB刺激期间恐惧消退和副作用促进共同存储记忆 研究人员想进一步探究不需要任何消退训练的闭环MFB刺激是否可以减少恐惧，在恐惧条件反射后，用5对CS+US，动物连续三天在睡眠期间接受SWR触发的闭环刺激，但没有暴露于灭绝范式。为了匹配闭环动物达到缓解标准所需的平均消失次数，将刺激次数设置为3天，刺激时间与之前的灭绝实验相同。未受刺激对照组进行了相同的恐惧条件反射，两组之间在CS+调节后立即或刺激三天后没有观察到显著差异。因此，闭环SWR触发刺激并不会导致恐惧表达的减少。接下来，测试了SWR触发的闭环刺激是否干扰了已经巩固的非恐惧相关记忆，作为一种非特异性的有害影响。为此，动物们接受了一个空间记忆任务的训练，在这个任务中，一个随机交替的视觉提示表明了在T迷宫中获得奖励的正确选择。在完成空间记忆任务后，动物以与之前的实验相同的方式进行恐惧条件反射、消退和刺激过程，直到达到缓解。受开环和闭环刺激的动物在T迷宫任务中均保持了实验表现。此外，CL神经调节诱导的消光增强也得到了保留。以上结果表明，单独的闭环刺激并不足以减少恐惧的表达，而必须与消退学习相结合。此外，已经巩固的空间记忆不受刺激的影响。
图三 唤醒记忆是消除恐惧记忆所必需的 研究人员假设恐惧消退是情境依赖的需要SWRs，因为它们通过皮质-海马回路在情境记忆巩固中发挥了关键作用。为了验证这一点，研究人员通过海马腹侧连合电刺激来抑制SWRs，从而诱导海马锥体细胞和中间神经元的阶段性沉默。在每次消失后的刺激过程中，线检测到的SWRs触发单脉冲海马腹侧连合刺激。在相同的电压范围内随机刺激开环动物。测试结果显示，在CS+条件作用后，以及在CS+条件反射后的第一个和最后一个消失日的初始5个CS+块后，各组之间的恐惧表达没有显著差异。与未受刺激组和开环组相比，SWR干扰的动物在更新测试期间在混合环境中表现出较高的僵直水平，恢复测试期间未检测到差异。这些结果表明，海马体SWRs对巩固恐惧消退至关重要，SWRs的破坏导致在消失环境之外的不同环境中缓慢消失学习和恐惧持续。
图四 闭环神经调节诱导的消退增强由BLA中的Rac1和D2Rs介导 接下来研究人员探索了由闭环MFB刺激导致的增强恐惧消退的可塑性依赖机制。测试了BLA多巴胺受体和Rac1（一个参与学习诱导突触形成的Rho家族成员）。在恐惧条件反射后，动物在每次消退过程后和闭环刺激前，立即接受双侧微注射Rac1抑制剂NSC2376、D1R拮抗剂SCH23390或D2R拮抗剂舒必利。测试结果显示，在CS+条件作用后，以及从第一个和最后一个灭绝日开始的前5个CS+阻滞内的恐惧表达没有显著差异。与对照组、注入SCH23390的动物和注入SCH23390的动物需要更多的时间来实现灭绝。只有舒必利抑制了闭环刺激的效果。注射了舒必利的动物在暴露于足部休克方案后表现出明显的恐惧恢复，药物治疗在没有电刺激的情况下没有改变消失标准。然而，NSC2376似乎在更新过程中破坏了恐惧的衰减，这表明RAC1本身也参与了恐惧消退巩固。因此，NSC2376和舒必利抑制了闭环神经调节引起的消退增强。以上发现表明，闭环神经调节诱导的恐惧消退涉及到BLA中由RAC1信号和D2Rs介导的树突棘可塑性。 研究人员研究和减弱恐惧相关记忆的框架依赖于由记忆巩固的经典生物标志物引导的闭环刺激。闭环刺激可以减少慢性和过度刺激DBS副作用。在SWRs过程中，对奖励系统的时间精确操作克服了具有创伤后应激障碍关键特征的动物模型对灭绝的抵抗力。虽然多巴胺能激动剂可以增强恐惧消退，但SWRs干预避免了系统性治疗的副作用。该研究表明SWRs、皮质慢波和纺锤波之间的耦合可能提供一种潜在的非侵入性治疗方法。  https://pubmed.ncbi.nlm./37407557/  特别鸣谢 |
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