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什么是信号通路？ 很多小伙伴对信号通路都是知其然而不知其所以然，说简单点，就是一个分子信号，传递到细胞并引起细胞反应的一个过程——配体结合到细胞的膜受体上，结合的信号通过第二信使传递到细胞核内、激活细胞核内转录因子的转录。 是不是感觉简单了?今天，我们来聊一聊PI3K-AKT信号通路。 PI3K-AKT 信号通路 PI3K-AKT信号通路是一种细胞内信号转导途径，响应细胞外信号，调节多种细胞功能，例如代谢、增殖、细胞存活、生长和血管生成等。通路涉及的关键基因是 PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）和AKT（蛋白激酶B），所以将这一通路命名为PI3K-AKT信号通路。它与多个通路存在直接连接，如上游的Toll like receptor、B cell receptor、JAK-STAT信号通路和下游的蛋白翻译、细胞周期、细胞凋亡、P53信号通路等。  PI3K-AKT 激活 PI3K-AKT两个分子互作关系主要涉及2个代谢物和2个编码基因，关键代谢物为PIP2（磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸）和PIP3（磷脂酰肌醇-3，4，5-二磷酸），关键基因为PTEN（脂质磷酸酶）和PDK1（3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-1）。PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶，Phosphatidylinositide 3-kinases）是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，由一个调节亚基（p85）和一个催化亚基（p110）组成。当配体与膜受体结合后，受体激活p85并招募p110，进而催化膜内表面的PIP2生成PIP3。  AKT激活经历了双重磷酸化。作为PI3K的下游蛋白，AKT主要有两个重要的磷酸化位点Thr308和Ser473，也分别对应着激酶结构域（被PDK1磷酸化）和调节域（mTORC2磷酸化）。PIP3生成后，作为第二信使招募PDK1和AKT蛋白到质膜上，使PDK1磷酸化AKT蛋白的308号位的苏氨酸（Thr 308），导致AKT部分活化。Ser 473 位点被mTORC2 磷酸化，可激发AKT 的完全的酶活性。  PTEN蛋白是PI3K-AKT信号通路的主要负调节蛋白，拮抗PI3K和AKT，使PIP3 脱磷酸，通过抑制AKT磷酸化并使其去磷酸化，使得细胞中的AKT磷酸化水平降低，从而阻断PI3K-AKT信号通路，抑制细胞生长，促进细胞凋亡。  PI3K-AKT 下游蛋白 AKT激活后会磷酸化其下游靶标，如MDM2、TSC2、GSK3、FOXO、mTOR等，调控细胞的生长、存活、增殖、糖代谢等一系列生命活动，进而参与癌症、心血管疾病、糖尿病及神经系统疾病等发生发展。  1. TSC2 AKT通过磷酸化TSC2激活mTOR通路，阻止TSC1、TSC2对小G蛋白RHEB的负调控，从而间接激活mTORC1来促进细胞生长。mTORC1是翻译起始和核糖体生物发生的关键调节因子，在细胞生长控制中起着进化保守的作用。它能激活S6K和真核起始因子4E(eIF4E)-结合蛋白1 (4E-BP1)，S6K 能激活核糖体S6并促进蛋白合成和细胞生长。 2. BAD BAD是Bcl-2家族中促进凋亡的主要基因之一，AKT磷酸化BAD导致其活性抑制，从而保持Bcl2、Bcl-xl抑制凋亡的作用。 3. MDM2 AKT能够通过磷酸化 p53 的泛素连接酶—MDM2而使其激活， 从而抑制p53产生的细胞周期阻滞与凋亡。 4. p21 和 p27 CDK（周期蛋白依赖性激酶，cyclin-dependent kinases）是细胞周期调控中的重要因子。Akt 通过磷酸化 CDK 的抑制蛋白p21和 p27，进而影响细胞增殖。 5. GSK3β GSK3β（糖原合成酶激酶3β）是一种在进化上非常保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，参与肝糖代谢，在 Wnt 通路中扮演重要的角色。正常情况下GSK3β可以磷酸化β-catenin使其经蛋白酶体降解，AKT磷酸化GSK3β后，导致GSK3β失活，不能再磷酸化β-catenin，致使β-Catenin在胞浆内大量聚集，从而进入细胞核并激活与细胞分裂和生长调控相关的基因（如c-myc和Cyclin D1等）。 6. IKK ( IκB kinase ) IKK ( IκB kinase ) 被AKT磷酸化激活，IKK进一步磷酸化，抑制能够抑制NF-kβ途径的转录因子IκB，最终结果是AKT正向调控了NF-kβ途径，从而对细胞生存、增殖、侵袭、血管生成和化疗耐药产生影响。 7. ASK1 ASK1（凋亡信号调节激酶1）是一种能够激活 JNK 信号通路的MAPKKK，与凋亡诱导，促凋亡和内皮网应激(ERS)有关，AKT磷酸化ASK1后，导致其活性抑制。 8. FOXO FOXO是一种凋亡诱导转录因子，AKT磷酸化FOXO后导致FOXO1从细胞核移位到细胞质，从而抑制FOXO1的转录因子功能。 PI3K-AKT 信号通路主要靶标 PI3K PI3 Kinase p85 Phospho-PI3 Kinase p85 PI3 Kinase p110α AKT AKT1 AKT2 AKT3 AKT (pan) Phospho-Akt (Thr308) Phospho-Akt (Ser473) 下游蛋白 4E-BP1 FOXO3A GSK-3β GSK-3α IKK 合肥睿捷生物  |
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