经颅磁刺激（TMS）技术的作用机制

经颅磁刺激技术是一种无痛、无创伤的绿色治疗方法，磁场无创伤地透过皮肤、颅骨刺激到大脑神经，它是利用脉冲磁场作用于中枢神经系统（主要是大脑），改变皮层神经细胞的膜电位，使之产生感应电流，影响脑内代谢和神经电活动的刺激技术。该技术是在法拉第电磁感应原理和神经电生理学的基础上发展起来的一门新型技术，基于电磁感应与电磁转换的原理，用刺激线圈中强大瞬变的电流产生的磁场穿透颅骨，动态的磁场在颅内导体中转换为与刺激线圈电流方向相反的感应电流，由这种内生的感应电流刺激神经细胞产生一系列的生理生化反应。TMS其本质是一种颅内的感应电刺激，TMS不用电极，不用直接接触人体，使用时比电刺激更简便安全。实际应用中并不局限于头脑的刺激，外周神经肌肉同样可以刺激。

 TMS技术作用机制

TMS刺激线圈的脉冲电流产生的瞬变磁场在颅内的作用既有感应电场的作用，又有感应电流的作用。例如作用于细胞膜，细胞膜的脂质部分相当于开路的电容性导体，会在脂质膜两端产生动态的感应电场，在膜蛋白、膜通道部位是一种有电阻的导体，就会产生感应电流，电流大小等于感应电动势除以膜电阻。不论是感应电动势还是感应电流都使膜内外原来相对稳定的静息膜电位发生波动，或者超极化或者去极化，因为现代TMS每一个脉冲电流都是一个双向交变电流，引起颅内双向变化的电场，假设诱发的电动势先正后负，正电位可以引起去极化、负电位引起超极化，去极化可以触发一次动作电位，其后的超极化时引起动作电位的钠通道处于失活期，不影响动作电位的产生。如果把圆形刺激线圈翻面等于让电流方反向流动，就能诱发先负后正电场，使膜电位先超极化然后再去极化，这种情况需要更大的刺激才能诱发动作电位，这就是在同样强度的输出时线圈正反面有不同的刺激强度的原因。

TMS与常规电刺激的不同之处在于：常规电刺激必须要安放直接与人体接触的两个电极构成等效串联回路，同等大小的电流经过头皮、颅骨、硬脑膜、脑脊液、脑细胞再逆程流出皮肤回到另一电极，电刺激在串联回路中的能量主要消耗在阻抗较大的组织上，过大的刺激能量使高阻抗的皮肤、骨膜产生疼痛，与电极接触的皮肤会产生电化学反应、过敏反应、甚至灼伤等副作用，这些都限制了经颅电刺激的使用。而TMS首先在刺激部位产生感应电场，头皮、颅骨、硬脑膜、脑脊液、脑细胞在电场中等效于并联状态，人体所有组织对于磁场没有衰减和屏蔽作用，感应电场作用在头皮、颅骨、硬脑膜这些高阻抗组织，只能流过很小的感应电流，因此几乎没有刺激作用；大脑皮层、灰质细胞周围的脑脊液阻抗很小，感应电场所产生的感应电流较大，电流是影响细胞膜电位变化的主要原因，所以TMS对颅内神经元有选择性刺激作用，而对皮肤颅骨容易引起疼痛的部位刺激影响不大，但磁刺激量过大也可以对分布在皮肤和骨膜的感觉神经产生强刺激，一般磁刺激能够引头面部肌肉抽搐和轻微敲击感，基本无痛或轻微可忍受的痛感。经颅磁刺激通过颅内感应电流对皮质神经的刺激作用，宏观上可以看到大脑神经活动的改变，如用肌电图诱发电位仪可以检测到运动诱发电位（Motor evoked potential，MEP）和肌肉的抽动，脑电图仪（EEG）可以检测脑电活动频率、幅度及部位的变化，用PET、fMRI可以检测到脑血流、代谢和大脑功能的变化，采用各种神经精神科研究方法，可以检测到大脑控制思维、情感、决策等行为变化。其微观作用可以影响到细胞膜电位、动作电位、神经递质、受体、突触、神经可塑性等变化。

以前只认为TMS是一种无创性刺激大脑的技术，现在认为TMS不仅是一种刺激技术而且是一种大脑神经功能的调制技术。特别是重复的经颅磁刺激不仅在刺激时对神经功能有在线调制作用，而且在刺激停止后也有明显的离线调制功能，TMS刺激后，由刺激引起的变化，包括生化反应、组织结构和生理功能的改变可以保持一段时间。采取不同的刺激模式，刺激不同的大脑区域，调制刺激区域以及通过与之相连的神经网络调节远隔区域神经功能的兴奋性。我们能够根据病情和需要，利用TMS人为干预，直接改变突触连接强度，双向调节神经功能的长时程增强或长时程抑制；从分子水平、突触水平，细胞水平、神经网络水平甚至大脑控制的行为学水平发挥神经可塑性调节。

可能影响TMS作用的因素与作用机制

以前认为TMS只能刺激浅层大脑皮质，刺激范围只有2cm²，深度仅有1.5cm～3cm，但皮质的柱状结构中的局部联系复杂，既有兴奋性神经又有抑制性神经，有传入、传出神经，又有各种反馈神经，组成局部和功能性神经网络，磁刺激不仅是刺激单个神经元，而是刺激处的神经元群体和与之相连的神经网络。通过与PET、MRI、EEG的联合使用，发现TMS不仅有局部皮质的刺激作用，而且通过刺激区域的神经网络连接有远程作用，除了刺激运动皮质可以引发远端手足肌肉抽动以外，大脑皮质与深部核团有广泛双向联系，刺激额叶、顶叶、颞叶不同的皮质区域还可以兴奋大脑深部的神经核团，引起神经递质、激素、脑源性神经营养因子、血流量及代谢的变化，脑电波基础活动频率、共振频率的变化，通过多种机制调制大脑功能。

TMS的作用可能影响大脑皮质产生可塑性现象。TMS是一种无创性刺激神经的外因，必须通过大脑皮质神经元的内因而起作用。刺激强度可影响刺激部位的大小与刺激深度，TMS刺激深度可达1cm～3cm，如果用120%的运动阈值(motor threshold, MT）刺激，其深度一般为2厘米。普遍认为TMS的作用机理是影响神经系统对信息的处理过程，包括神经元的突触兴奋、突触抑制和突触的可塑性。突触是神经系统内进行信息传递和神经功能可塑性的基础。突触结构与功能复杂，各种神经递质携带信息经过突触整合后产生不同的效应。突触本身又具有活动依赖性、状态依赖性、频率依赖性的可塑性变化特性，包括突触前后结构和功能改变、可塑性自身的变化。突触结构的可塑性表现为突触面积、突触形态、受体数量和密度的改变、突触间隙的改变以及各种亚细胞结构的改变等；突触功能的可塑性表现为突触传递功能的增强或减弱。突触的可塑性与神经系统的发育、成熟、修复、学习、记忆等重要脑功能密切相关。一般在高频刺激下可诱导突触传递功能的长时程增强（LTP），低频刺激引起长时程抑制（LTD)是突触功能可塑性的重要表现形式，也是TMS采用不同的频率影响神经功能可塑性、治疗各种不同疾病的主要方式。为什么刺激频率不同会引起两种截然不同的结果呢，是因为刺激频率的高低产生突触后电位的时空总和效应，通过兴奋性神经递质，激活突触后膜的离子通道，特别是改变突触后细胞内的钙离子浓度，诱发LTD的钙浓度阈值低，产生LTP需要的钙离子浓度高，钙离子浓度控制着LTP/LDP的转换。“用进废退”是生物界发展的一条普遍规律，在神经系统表现为活动依赖性和频率依赖性的调节突触和树突的可塑性。突触后电位有时空总和性，一次刺激，一次兴奋或者低频刺激（小于1Hz）只能少量神经递质释放，少量Na+内流，使膜电位轻度上升，不足以达到阈电位，不能产生动作电位，加上细胞自身的稳定机制，钠钾泵排除细胞内的 Na+，使膜电位马上恢复到静息电位水平。只有高强度（引起更多的细胞兴奋，产生空间效应）高频（产生时间效应）刺激（也称为高频强直刺激），经过快速总和后才会使突触后膜电位达到阈电位，引起动作电位，产生信息的传递，才会使Ca2+流入细胞内进行以后的功能调节。钙离子是如何双向调节神经元的功能，具体的细节和机理是神经科学中的热门研究课题。

TMS从动物实验临床应用的20多年来，目前达到共识的是：高频刺激可以在皮质引起LTP样的神经兴奋性增高，低频刺激可引起皮质LTD样的兴奋性降低。现在TMS的多个关键参数：刺激强度、频率、刺激时间、间歇，脉冲数量等可编程组合成多种刺激模式，生成无穷的组合，灵活编制的刺激方案或治疗处方可不断优化，给临床的科研与治疗创造了广阔的空间。