【原】【综述】胚胎起源的脑和脊髓肿瘤

《Advances in Experimental Medicine and Biology》. 2023年7月刊载[1405:405-420.]希腊University Hospital of Ioannina的Marios Lampros 和George A Alexiou 撰写的综述《胚胎起源的脑和脊髓肿瘤。Brain and Spinal Cord Tumors of Embryonic Origin》（doi: 10.1007/978-3-031-23705-8_15.）。

中枢神经系统(CNS)胚胎性肿瘤(Embryonal tumors，ETs)是一类异质性的高度恶性肿瘤，主要影响儿童和青少年。目前，被归类为胚胎性肿瘤（ET）的肿瘤包括髓母细胞瘤( medulloblastoma ，MB)、具有多层菊形团的胚胎性肿瘤(embryonal tumors with multilayered rosettes，ETMR)、髓上皮瘤(medulloepithelioma，ME)、中枢神经系统神经母细胞瘤(CNS neuroblastoma，NB)、中枢神经系统节细胞性神经母细胞瘤(CNS ganglioneuroblastoma，GNB)、不典型畸胎瘤/横纹肌样肿瘤(atypical teratoid/rhabdoid tumors，AT/RT)和具有横纹肌样特征的中枢神经系统胚胎性肿瘤（CNS embryonal tumors with rhabdoid features）。

这些肿瘤均为恶性IV级肿瘤，患者预后极差。目前，除了MB的组织学分类外，最近使用的WHO分类接受了MB的一种新的分子分类，分为四个不同的分子亚群:wingless/整合(WNT)激活，刺猬蛋白Hedgehog(Shh)，以及数字Group3和Group 4[wingless/integrated (WNT)-activated, sonic hedgehog (Shh), and the numerical Group3 and Group 4. ]。结合组织学和遗传学分类对预后有重要意义，将患者分为低风险生存率≥90%、标准风险生存率≥75-90%、高风险生存率≥50-75%、极高风险生存率< 50%。

三岁以下儿童主要受AT/RT影响，约占该年龄组所有中枢神经系统肿瘤的20%。在50-60%的患者中，AT/RT通常位于后颅窝(主要位于桥小脑角)。这种肿瘤的发病机制与位于22q11.23染色体上的SMARCB1 (INI1, hSNF5)基因的功能丧失密切相关，或者很少与(SMARCA4) BRG1基因的改变相关。这种肿瘤的细胞与其他神经元肿瘤相似，因此使用了免疫化学标志物，如平滑肌肌动蛋白、上皮膜抗原、波形蛋白和最近的INI1抗体（ smooth muscle actin, epithelial membrane antigen, vimentin, and lately antibodies for INI1.）。ETMR的特点是存在由未分化的神经上皮细胞和神经纤维网形成的室管膜母细胞菊形团（the presence of ependymoblastic rosettes formed by undifferentiated neuroepithelial cells and neuropil）。ETMRs的肿瘤发生与大约90%的患者中存在的多能因子Chr19q13.41 miRNA簇(C19MC)的扩增密切相关。此外，LIN28A的表达是一个高度敏感和特异性的ETMR诊断标志物，因为它在几乎所有ETMR患者中都过表达，并且与患者预后不良有关。

ETs患者的治疗包括手术切除、放射治疗(局灶性或颅脑脊髓)和化疗药物的联合治疗。目前，降低低风险髓母细胞瘤（MBs）的颅脑辐照剂量是一种趋势。由于对主要驱动基因的识别，新的靶向治疗有望用于治疗MBs患者。ET类型及其亚型的生存率各不相同，节细胞神经母细胞瘤的5年生存率超过95%，而ATRT可能与最差的预后有关，5年生存率为30%。

15.1背景和流行病学

中枢神经系统(CNS)胚胎性肿瘤(ET)是一类异质性的高度恶性肿瘤，主要影响儿童和青少年。它们具有来自低分化(胚胎)细胞的神经外胚层起源，与中枢神经系统成熟的完全分化细胞相比，这些细胞几乎没有神经细胞的表型标志物。组织学上，它们具有小的蓝色圆形细胞的外观，细胞丰富，有丝分裂活性高。ET是影响3岁以下儿童的最常见的肿瘤类别，也是儿科年龄组中第二常见的肿瘤类别，约占所有中枢神经系统肿瘤的12% 。ET患者的中位年龄为7 - 8岁，大多数诊断时不到10岁。一些遗传综合征，如Li-Fraumeni综合征[译者注：李-法美尼综合征：主要是一个抑癌基因p53的缺失，引起家族性各种不同癌症的发生，其中包括乳腺癌、脑瘤、恶性肉瘤、骨癌等，很多是在年轻时发生，属于罕见的自体隐性遗传疾病。]、Gorlin综合征（痣样基底细胞癌综合征）和Turcot综合征[胶质瘤息肉病综合征。其特征为家族性多发性结肠腺瘤伴有中枢神经系统恶性肿瘤。临床上非常罕见，男女均可罹患，发病年龄为2～84岁，平均17岁，年轻人多见]与ET发展的风险增加有关。

髓母细胞瘤是这一群体中最常见的肿瘤，也是儿童中最常见的中枢神经系统恶性肿瘤(20%)。近年来，由于涉及肿瘤发病机制的分子和遗传机制的新颖性，ET的分类不断发生变化。2016-WHO(世界卫生组织)CNS肿瘤分类已经超越了ET的经典组织学分类，增加了其分子特征。这产生了多种ET亚型，特别是在髓母细胞瘤的分类中。目前，被归类为ET的肿瘤包括髓母细胞瘤(MB)、多层菊形团样胚胎肿瘤(ETMR)、髓上皮瘤(ME)、中枢神经系统神经母细胞瘤(NB)、中枢神经节细胞神经母细胞瘤(GNB)、不典型畸胎瘤/横纹肌样肿瘤(AT/RT)和具有横纹肌样特征的中枢神经系统胚胎肿瘤。所有这些肿瘤都被归类为恶性IV级肿瘤。对这些肿瘤的亚型将分别讨论)。术语“原始神经外胚层肿瘤”(primitive neuroectodermal   tumors，PNET)不再用于描述非MBET (Louis ET al. 2016)。临床表现与肿瘤侵袭引起的神经功能障碍或颅内压升高(ICP)症状有关，尤其是MB患儿。这些ET的治疗是手术切除、(局灶性或颅脑脊髓)放射治疗联合化疗药物的治疗。ET类型及其亚型的生存率各不相同，AT/RT与最差预后相关，5年生存率为30%(表15.1)。

表15.1中枢神经系统胚胎肿瘤的特征比较

15.2遗传学、免疫学和分子生物学

15.2.1髓母细胞瘤

髓母细胞瘤（MB）是一种具有高度可变的临床行为和预后特征的肿瘤，即使在具有相似组织学特征的肿瘤中也是如此。后者表明不同的信号信号通路参与肿瘤的发生。事实上，一些分子研究的结果证实了这些途径的参与，这些研究确定了与MBs发病机制相关的主要分子途径。此外，发现MB患者的预后与每种特定信号通路的激活密切相关。这些肿瘤的遗传格局主要是由Northcott等的新研究启发的，他们对这些肿瘤进行了分子分类。最近使用的WHO分类接受了一种新的MBs分子分类，将其分为四个不同的分子亚群:wingless/integrated (WNT)-activated, sonic hedgehog (SHH), Group 3, 和 Group 4.。这一分类将在15.3.1.1节中详细讨论 。

Wnt激活的MB与良好的预后相关，在该亚组中约90%的患者中，其特征是CTNNB1基因外显子3的体细胞突变。这些突变导致-连环蛋白的稳定及其在细胞内的积累。当β -连环蛋白的细胞质浓度显著升高时，它易位进入细胞核，激活TCF/LEF1转录因子家族，导致参与细胞生长和增殖的靶基因被激活。6号染色体单体是Wnt激活的一种常见的细胞遗传学改变，与CTNNB1基因突变密切相关。APC基因突变通常在CTNNB1基因未突变的患者中发现。APC基因是一种肿瘤抑制基因，参与β -连环蛋白的泛素化。因此，在这种突变的患者中，β -连环蛋白积累并激活WNT靶基因。APC有种系突变的患者(例如FAP综合征患者)发生Wnt激活MB的风险增加。其他与WNT-MB不太常见的突变包括DDX3X、SMARCA4和TP53基因的突变。

SHH组约占所有MB病例的30%。这个亚群与SHH信号通路中的过度激活有关，这是由于种系或体细胞突变或其成分的扩增。Kool等发现的SHH-MB通路中最常见的遗传改变包括PTCH1(最常见)或SUFU基因的LOF(功能缺失)或缺失，SMO的激活以及gli1、gli2的扩增。最近，Begemann等人发现，在SHH组中6%的儿童中发现GPR161的种系突变。SHH组具有高度可变的生物学行为，表明在同一分子亚群的患者中存在不同的致瘤机制(Begemann等)。另一项研究将SHH患者分为不同的分子亚群:SHHa, SHHb, SHHc和SHHd。SHHa通常涉及儿童，与TP53突变和MYCN、GLI2和YAP1的扩增有关。在该亚组中发现的细胞遗传学改变包括9q(定位PTCH1基因)、10q(定位SUFU基因)和17p的缺失。SSHb和SHHc发生在婴儿中，SSHb亚组是高度转移的(30%的病例)，与更有利的结果有关，而SHHc与平衡的基因组和更有利的结果有关(Northcott等)。这一组的特点是只有9%的病例发生转移。最后，SHHd占成人SHH-MB的绝大多数，也与有利的结果相关，并与TERT启动子突变密切相关。最后，属于该亚组的患者通常有TP53基因的种系突变(如Li-Fraumeni综合征)，建议进行遗传咨询。第3组和第4组MB是数字设计的组，其特点是缺乏负责其发病机制的独特分子途径。通常约40%的患者存在转移，与WNT和SHH组相比，它们的预后较差。MYC扩增发生在约17%的组- 3MB患者中，而在其他MB组中非常罕见。MYC扩增的存在与患者预后差有关。在这些患者中经常发现突变的基因包括SMARCA4、KBTBD4、KMT2D、GLI1、OTX2,以及增强子劫持介导的转录抑制因子GFI1、GFI1B的上调。常见的细胞遗传学改变包括同染色体17q，增加18，减少8和10q。4级MB的肿瘤发生主要是未知的，涉及几个基因。然而，在4组MBs患者中，没有发现这些基因发生显著突变。与4级MB类似，增强子顶升激活似乎是与这些肿瘤发病机制相关的重要机制。具体而言，在该组中约17%的患者中观察到增强子介导的PRDM6基因过表达。后者可能与SNCAIP基因的焦点串联重复有关。在该组中，高达10%的患者观察到GFI1和GFI1b劫持增强的关联。该组的其他遗传改变包括KDM6A、ZMYM3、KBTBD4基因突变，MYCN、OTX2、17号同工染色体扩增，18q增加，X、8p、11p缺失。

15.2.2不典型畸胎瘤/横纹肌样瘤和具有横纹肌样特征的中枢神经系统胚胎瘤

这种肿瘤的发病机制与位于22q11.23染色体上的SMARCB1 (INI1, hSNF5)基因的功能丧失密切相关，或者很少与BRG1 (SMARCA4)基因的改变相关。具有AT/RT特征，但不存在INI1或BRG1基因突变的中枢神经系统肿瘤可诊断为具有横纹肌样特征的中枢神经系统胚胎性肿瘤。这些基因编码the SWItch/sucrose non-fermentable (SWI/SNF)肿瘤抑制复合物的组分，该复合物参与ATP依赖性染色质重塑。Torchia等研究了这些肿瘤的分子亚群，并将其分为两个数值亚群:第1组和第2组。第1组关注幕上AT/RT，第2组关注幕下AT/RT。achaete-scute homolog 1 (ASCL1)是一种参与神经分化的Notch调节因子，其表达与更有利的预后相关，并且在第1组中表达频率更高。相比之下，第2组的特点是参与间充质干细胞分化的基因显著富集，主要是骨形态发生蛋白(BMP)途径组分，以及参与细胞粘附和迁移的基因。在另一项研究中，Johann等人通过全基因组DNA和RNA测序，将AT/RT分为三个不同的亚组:(1)ATRT-TYR(幕下肿瘤，SMARCB1缺失，黑素体基因)，(2)ATRT-SHH (SMARCB1畸变，SHH通路)，(3)ATRT-MYC(幕上，局灶性SMARCB1缺失，MYC表达)。最近，Holdhof等发现ATRT-SMARCA4组成了一个分子亚群，其特征与前述类别中观察到的不同，并建议创建一个单独的第4组来包括这些肿瘤。关于甲基化状态，Group1和Group2是高甲基化的，而Group 3和Group 4是低甲基化的。

15.2.3具有多层菊形团胚胎肿瘤（Embryonal Tumors with Multilayered  Rosettes）

ETMRs的肿瘤发生与大约90%的病例中存在的多能因子Chr19q13.41 miRNA簇(C19MC)的扩增以及LIN28A的过表达密切相关，LIN28A是一种增强IGF-2翻译的RNA结合蛋白。ETMR-C19MC改变患者中C19MC的过表达可能与参与神经干细胞分化的Tweety Family Member 1 (TTYH1)易位融合有关。一些作者认为C19MC参与了细胞的增殖和迁移。然而，我们对这个基因的确切正常功能的了解，仍处于初级阶段，主要是因为该基因仅在早期神经干细胞和胎盘中表达。LIN28A的表达是一个高度敏感和特异性的ETMR诊断标志物，因为它在几乎所有ETMR病例中都过表达，并且与患者预后不良有关。最后，在C19MC扩增etmr阴性的患者中经常发现DICER基因的双等位基因突变。最近，已经注意到选择性剪接在ETMR肿瘤生物学中的潜在作用，其中可能涉及mTOR和MAPK等途径。

15.2.4其他胚胎肿瘤

其他ET的遗传图谱尚不清楚，主要是由于这些肿瘤的罕见性。Korshunov等发现SOX10(一种参与中枢神经系统发育的转录因子)和ANKRD55(编码锚蛋白重复结构域55)的表达对Foxr2激活的CNS-NB具有高度特异性，有助于与其他PNET样肿瘤的鉴别诊断。Ito等人描述了一个中枢神经节细胞神经母细胞瘤患者，其携带通常在黑色素细胞肿瘤中发现的MYO5A-NTRK3融合。

15.3组织病理学和形态学

15.3.1髓母细胞瘤

髓母细胞瘤（MB）是儿童时期最常见的中枢神经系统恶性肿瘤(IV级/WHO)，占所有中枢神经系统肿瘤的20%，占所有胚胎中枢神经系统肿瘤的70%，并且根据定义仅位于小脑。MB患儿在诊断时的平均年龄约为7岁，大多数患者年龄在3 - 8岁之间。存在男性偏好，男女比例为1.5。然而，受MB影响的患者的平均年龄和性别偏好因MB亚型而异。2016-WHO对中枢神经系统肿瘤的分类提示了两种不同的MB亚型，组织学和遗传学。组织学分类包括MB-经典性、MB-促结缔组织增生/结节性、MB伴广泛结节性和MB-大细胞/间变性（MB-classic,  MB-desmoplastic/nodular, MB with extensive   nodularity, and MB-large-cell/anaplastic.）。遗传分类包括MB-WNT(wingless)激活，MB-SHH (sonic hedgehog)激活，TP53突变型和TP53野生型亚型，MB-Group3和MB-group4。组织学和遗传分类的结合对预后具有重要意义，将患者分为低风险生存率≥90%、标准风险生存率≥75 - 90%、高风险生存率≥50-75%和极高危生存率低于50%。

15.3.1.1髓母细胞瘤的组织学分类

在组织学上，MB-经典型（classic）是最常见的亚型(70%)，其细胞片呈多形性外观，属于小蓝色细胞的范畴。Homer-Wright rosettes（菊形团）可能出现在这个亚型中。所有基因亚型都可能出现MB-Classic（经典型）。促结缔组织增生/结节变异体的特征是分化的神经细胞结节(苍白区)被结节之间富含网状蛋白的未分化细胞所包围。广泛性结节型与结缔组织增生型具有相似的特征，但结节丰富，结节间仅有少量间隙。MB -SHH激活(tp53 -野生型)与结节和广泛结节亚型的表现有关。间变性/大细胞占MB亚型的20%，正如预期的那样，间变性特征存在丰富的有丝分裂和凋亡小体。间变性MB患儿的生存率较低。MB- 3组和MB- SHH (TP53突变型和野生型)激活可能与间变性一起发生。

15.3.1.2髓母细胞瘤的遗传分类

在遗传分类中，WNT亚组占MB的10%，与极好的生存率(超过95%)相关，几乎没有转移潜力。4岁以上儿童和青少年主要受影响，但没有性别偏好。它们通常位于小脑或桥小脑角。在Turcot综合征中发生的MBs与该亚型有关。MB-SHH激活(30%的MB)通常发生在小脑半球，影响婴儿和成人。MB -SHH激活的突变型TP53与转移性病变有关，这类患者被归为高风险。MB-第3组(占MB的20-30%)和第4组(占MB的30-40%)与任何特定的发病途径无关，尽管在第3组中大约一半的患者中观察到17q同工染色体。第3组影响儿童和婴儿，5年生存率低于60%，预后较差。第4组占MB的40%，因此是最常见的亚型，主要影响儿童和青少年。第4组的预后不同，40%的患者发生转移性病变。第3组和第4组的MB位于中线(表15.2)。

表15.2髓母细胞瘤亚型特征。

15.3.2不典型畸胎瘤/横纹肌样瘤和具有横纹肌样特征的中枢神经系统胚胎瘤

AT/RT是一种高度恶性(IV级/WHO)的中枢神经系统肿瘤，占所有胚胎性中枢神经系统肿瘤的20%。3岁以下儿童主要受AT/RT影响，约占该年龄组所有中枢神经系统肿瘤的20%。AT/RT通常在50 - 60%的患者中位于后窝(主要位于桥小脑角)，或在大约20-30%的患者中位于幕上结构。脊柱和松果体的位置是罕见的，在文献中已报道的只有少数患者。在组织学上，横纹肌样肿瘤中观察到许多细胞群，如横纹肌样细胞、上皮细胞、间充质起源细胞和小的蓝色圆形细胞群。该肿瘤的细胞与其他神经肿瘤相似，因此仅根据组织学结果进行鉴别诊断可能是不可能的。由于这个原因，平滑肌肌动蛋白、上皮膜抗原、波形蛋白，以及还有最近的INI1抗体等被用作免疫化学标志物。然而，确定AT/RT诊断的唯一明确方法是定位INI1基因的改变。

15.3.3胚胎肿瘤伴多层菊形团(ETMR)

ETMR包括一组来自蓝色小圆细胞的肿瘤，这些肿瘤在以前的WHO分类中被分类为单独的实体。具有丰富的神经瘤和真菊形团的胚胎肿瘤(ETANTR)和ETMR在以前的修订中被认为是同义词。然而，近年来，其他胚胎性肿瘤如室管膜母细胞瘤和ME可能与ETMR有一些共同的组织学特征，以及包括ETANTR在内的几乎所有这些肿瘤在染色体19q13.42上显示C19MC扩增的发现，导致所有这些实体合并为“ETMR, C19MC改变”的单一名称。然而，一些ETMR没有显示先前的放大，被识别为“ETMR, NOS”(非其他指定)，或者如果它们显示ME的特征，则可能被识别为ME。然而，术语ME包括所有的ME，无论是否有C19MC扩增。

光镜下，ETMR的特征是室管膜形成菊形团结构，由未分化的原始神经上皮细胞和坏死或钙化的神经pil区形成细胞和非细胞区，存在神经节细胞或神经细胞分化的细胞。免疫化学通常呈波形蛋白、细胞角蛋白、EMA和CD99阳性。这些标志物在不同肿瘤区域的表达不同，波形蛋白在神经上皮的表达更为突出，而细胞角蛋白、EMA和CD99在小细胞区域表达。然而，如15.2.3节所述，LIN28A的反应性是诊断这些肿瘤最特异的标志物。

ETMR是一种极为罕见的中枢神经系统恶性肿瘤(IV级/WHO)，通常影响4岁以下儿童，无性别偏好。大多数位于幕上(70%)或幕下(30%)结构。值得注意的是，大约一半的幕下ETMR属于ETMR类别，脊柱位置非常罕见，但有少数病例报道。

15.3.4 髓上皮瘤（Medulloepithelioma）

CNS ME是一种罕见的恶性(IV级/WHO)胚胎性肿瘤，起源于胚胎髓腔细胞。8 - 10岁以下儿童主要受ME影响。如上所述，C19MC扩增的CNS-ME也可归类为“ETMR, C19MC改变”。中枢神经系统ME位于颅内结构，并倾向于脑室周围区域。ME的典型组织学特征是类似神经管的小梁和管状结构。通常在管状结构中观察到位于管腔周围的非纤毛假层状上皮细胞。

15.3.5中枢神经神经母细胞瘤(NB)和中枢神经节细胞神经母细胞瘤(GNB)

中枢神经系统NB是最罕见的中枢神经系统肿瘤之一，我们对其的了解仅限于少数文献报道。2016-WHO对CNS肿瘤的分类将CNS- nb和CNS- gnb与其他胚胎性肿瘤区分开来，属于FOXR2激活肿瘤。CNS-NB是一种部分神经上皮分化的胚胎性肿瘤，起源于神经细胞发生第二阶段的细胞。它被认为是恶性肿瘤(IV级/WHO)，但其死亡率约为10 - 15%，与大多数其他胚胎性肿瘤相比显着降低。儿童和年轻人是受影响的主要人群。肿瘤位于颅内结构，如额叶、顶叶和枕叶。

CNS-GNB是一种组织学上与CNS-NB相似的肿瘤，但除了CNS-NB典型的低分化神经上皮细胞群外，还存在分化的神经节细胞群。这种肿瘤的确切起源细胞仍在研究中，对这种肿瘤的遗传特征知之甚少。然而，最近在该肿瘤细胞内检测到MYO5A-NTRK3融合。迄今为止，世界范围内报告的CNS-GNB病例不足20例。一般来说，肿瘤影响婴儿和儿童，可能在几小时或几天内迅速生长。与CNS-NB相似，CNS-GNB主要位于颅内结构，但预后似乎不如CNS-GNB。尽管如此，肿瘤切除和辅助放化疗仍可提高生存率。

15.4影像学和影像组学特征

15.4.1髓母细胞瘤

MB的磁共振成像(MRI)特征包括约80%的病例出现小脑中线病变，边界清晰，典型的T1加权像呈低信号，T2加权像呈等信号至高信号。高T2信号提示间变性。所有MB变异均显示Gd (钆Gadolinium)增强，不同肿瘤类型的增强模式不同(图15.1)。在间变性中观察到明显且不均匀的强化，而存在多个明显强化的结节提示MB广泛的结节性变异。瘤内囊肿是MB的另一个常见影像学特征，代表坏死或囊性变性区域，但在大多数病例中涉及成人MB。肿瘤的扩散遵循脑脊液从小脑流向脊髓，但累及幕上结构并不罕见。因此，应该对整个神经轴进行MRI成像，以突出脑脊膜在大脑和脊髓中的扩散。由于脑脊液从肿瘤流出受阻，大多数患者可出现脑室扩张的脑积水。在MRI时代，计算机断层扫描(CT)很少用于诊断MB。CT唯一可能的作用是在MB的紧急神经系统并发症的情况下。在CT上，MB通常表现为小脑中线病变，占据第四脑室，边缘清晰，与正常小脑实质相比高密度，呈均匀强化。

15.4.2不典型畸胎瘤/横纹肌样瘤和具有横纹肌样特征的中枢神经系统胚胎瘤

AT/RT的成像特征是非特异性的，通常信号不均匀，T2信号低至等强，T1信号高，在该肿瘤中经常观察到出血区域。信号不均匀主要是由于许多坏死、出血或钙化区域的存在。在给予对比剂后，这些肿瘤呈不均匀增强。肿瘤通常在幕下轴内位置，但多灶性位置并不让人意外。当肿瘤位于轴外时，通常位于桥小脑角。在磁共振波谱中，肿瘤可能增加胆碱和降低N -乙酰天冬氨酸(NAA)水平。在CT上，肿瘤具有不均匀的信号强度和增强模式。大约一半的患者可见钙化。由于这种肿瘤主要发生在儿童身上，因此在出现肿瘤并发症的情况下通常进行CT检查。因此，当进行CT扫描时，由于第四脑室阻塞或脑膜扩散而出现脑积水和脑室扩张并不罕见。

15.4.3带有多层菊形团的胚胎肿瘤(ETMR)

ETMR是一种实体肿瘤，通常位于轴外，可以位于幕上或幕下。就其影像学特征而言，它们通常表现为大而边界分明的肿块，几乎没有肿块占位效应。在MRI上，肿瘤通常表现为T1低信号，T2高信号，而在CT上，肿瘤信号密度变化，高达50-70%的患者可发现钙化。对比用药后，它们几乎没有增强。缺乏退行性特征，如坏死和出血，以及没有强化，可以帮助与发生在儿科年龄组的其他中枢神经系统恶性肿瘤(如MB, ATRT)鉴别诊断。

15.4.4 髓上皮瘤（Medulloepithelioma）

在CT上，MEs通常表现为界限明确的病变，低密度到正常实质，而在MRI上，它们通常表现为T1序列低信号和T2序列高信号。病变的增强模式通常是不可预测的，一些MEs没有增强，而另一些则在疾病进展的后期出现增强。

15.4.5中枢神经神经母细胞瘤(NB)和中枢神经节细胞神经母细胞瘤(GNB)

由于其罕见性，这些肿瘤没有特定的影像学特征。Yariei等2004报道了一例儿童CNS-NB位于额颞区，CT显示为大肿瘤块。Ito等描述了一个类似的幕上CNS-GNB病例(Ito et al. 2020)。Pedram等报道了一例CNS-NB位于第四脑室的儿童病例。该肿瘤具有类似MB的影像学特征，患者表现为脑脊液血流阻塞导致颅内压升高。

15.5临床表现

15.5.1髓母细胞瘤

MB患者的初始临床表现主要为脑脊液流在第四脑室水平受阻导致ICP升高的症状，如头痛、恶心、呕吐、视乳头水肿等。症状的前驱期约为2周到3个月。小脑的症状可表现为肢体和躯干共济失调或眼球震颤。急性神经症状可能是自发性瘤内出血的结果。可能由于转移而发生马尾综合征（Cauda equina syndrome），但很少作为初始症状被观察到。

15.5.2不典型畸胎瘤/横纹肌样瘤和具有横纹肌样特征的中枢神经系统胚胎瘤

临床表现与肿瘤部位有关，由于肿瘤的侵袭性，前驱期通常较短。颅内压升高的症状(恶心、呕吐、嗜睡和头痛)见于后颅窝AT/RT患者。尽管如此，脑积水可能存在于肿瘤脑膜浸润脊髓的AT/RT。可观察到小脑功能障碍的症状，如共济失调或眼球震颤，当肿瘤位于桥小脑角时，也可观察到肿瘤压迫或浸润引起的脑神经麻痹。马尾综合征是脊柱定位AT/RT的主要表现。在诊断时，大约20-60%的患者可能存在转移性病变。

15.5.3胚胎肿瘤伴多层菊形团(ETMR)

ETMR的临床特征与肿瘤部位有关，与其他胚胎性肿瘤一样，包括脑脊液血流阻塞、共济失调、癫痫发作和偏瘫引起的颅内压升高症状。由于肿瘤的侵袭性发展，患者通常在几周内表现出迅速恶化的临床症状。影像特征与其他胚胎性肿瘤相似，肿瘤以实性为主，信号不均匀，但可观察到瘤内囊性和出血区。

15.5.4 髓上皮瘤（Medulloepithelioma）

ME的临床表现与肿瘤位置有关，包括局灶性神经功能缺损、癫痫发作或颅内压升高的症状(恶心、呕吐和嗜睡)。

15.5.5中枢神经神经母细胞瘤(NB)和中枢神经节细胞神经母细胞瘤(GNB)

在CNS-NB患者中观察到ICP升高、癫痫发作和偏瘫的症状。他们可能有实性和囊性成分，囊性CNS-NB的复发率较低。

15.6治疗方法

15.6.1手术干预

MB的治疗包括手术切除、放疗和化疗的结合。手术切除和放射治疗是影响生存的最重要因素，并极大地改变了MB儿童的预后。手术切除的目标应该是全切除(GTR)，但在未实现这一目标的情况下，发现接近全切除(NTR)(定义为残余组织小于1.5 cm3)，在总生存(OS)方面具有相似的结果。然而，就无进展生存期(PFS)而言，GTR显示出更有利的结果。小脑性缄默症是众所周知的MB移除术后并发症。大约30%的患者将被放置永久性脑室-腹膜(VP)分流器，可能存在肿瘤在腹膜腔中播种的风险。

以GTR为目的的手术切除肿瘤通常用于ATRT，但由于肿瘤的浸润性，最终约30%的患者将实现GTR或NTR 。Tekautz等对31例ATRT患者进行了生存分析。两年的平均无事件生存率和总生存率分别为31%和40%。与婴儿相比，3岁以上儿童的转归率更有利。报道了切除程度与总生存期之间的相关性(GTR/NTR vs STR;P = 0.053)。该研究最重要的发现是，与仅接受化疗的组相比，辅助放疗和放疗的联合治疗与无事件生存期和总生存期的显著增加有关。在最近的另一项研究中，切除的范围和手术时的年龄也被发现与更有利的结果相关。

由于ETMR患者数量有限，且文献中缺乏前瞻性队列，因此对儿童ETMR的管理存在争议。与其他胚胎性肿瘤相同的治疗原则包括肿瘤切除、化疗和放疗。肿瘤可与硬脑膜粘连，且常与周围实质没有清晰的切除平面。在对文献的系统综述中，Alexiou等发现，大约45%的患者可实现GTR或NTR, 35%的病例可实现STR, 20%的患者仅行病变活检。作者没有观察到GTR/NTR和STR治疗组患者的OS有统计学意义的差异，但在比较手术切除(GTR或NTR或STR)治疗的患者与仅活检治疗的患者的生存(14个月vs 6个月;P = 0.006)。此外，作者还发现，接受辅助放疗或辅助化疗、顺序自体造血干细胞抢救的患者的生存获益。

ME的治疗包括手术切除、放疗和化疗。GTR是影响患者生存的最重要因素。外科医生最大限度地切除是至关重要的，因为GTR组与非GTR组相比，5年生存率可提高75%。在NB和GNB的大多数情况下都尝试了GTR，但在固体NB中可能难以实现。

15.6.2化疗和放疗

MB是一种对放射极为敏感的肿瘤，因此，在可行的情况下，放射治疗对患者生存有至关重要意义。典型的治疗方案包括颅脑脊髓照射(CSI)和后颅窝聚焦高剂量照射。MB治疗中最大的难题之一是是否对3岁以下的婴儿进行照射，因为照射对婴儿中枢神经系统有影响。后者与智力发育的显著缺陷、智商下降和内分泌紊乱有关。化疗也被发现可以提高MB患者的生存率。目前，3岁以上儿童最接受的化疗方案是儿童肿瘤组(COG)的多药方案，包括铂类药物、长春新碱和环磷酰胺。对于3岁以下未接受放射治疗的婴儿，或由于相关副作用而无法成功完成放射治疗的婴儿，已经提出了各种替代治疗方案。然而，在文献中没有关于最佳治疗的共识。脑室内或鞘内给药甲氨蝶呤和强化化疗方案与自体造血移植是最常见的治疗方法。

CSI和局部照射对ATRT的生存有积极的总体影响，但由于导致神经认知障碍，照射对AT/RT最年轻年龄组的影响通常被认为是不可接受的。因此，与MB类似，其他强化治疗如脑室内/鞘内给药甲氨蝶呤或大剂量化疗合并造血移植已被提出作为可能的替代方案。

关于ETMR, CSI的困境仍然存在，但文献数据支持使用辐照延长PFS和OS。几种化疗方案已被使用，包括诸如长春新碱、顺铂、依托泊苷、环磷酰胺和洛莫司汀等药物。CSI后局灶照射是另一种对患者生存有积极影响的治疗干预措施，特别是对于不可切除的MEs，如位于脑干的MEs。化疗对总生存期的影响仍有争议。非转移性CNS-NB采用多药辅助化疗，转移性CNS-NB采用单剂量化疗。放疗的作用是有争议的，首选在年龄较大的儿童(3岁以上)。3年生存率约为60% 。

15.6.3新的治疗方式

15.6.3.1髓母细胞瘤

尽管CSI治疗MB有疗效，但它与神经认知和内分泌损害等显著不良反应相关。目前，有一种趋势是在一些新诊断的MBs的低风险亚型中减少CSI的剂量，旨在介导这些并发症。St. Jude的试验(NCT01878617)是其中规模最大的，共有625名患者。在该研究中，新诊断的WNT-MB(低风险)患者接受低剂量CSI (15-51 Gy)。此外，SHH-MB患者接受常规化疗方案(环磷酰胺、顺铂和长春新碱)和维莫德吉的联合治疗。

维莫德吉（vismodegib）是一种平滑肌受体(SMO)抑制剂。SMO是SHH通路的一个组分，主要用于基底细胞癌的治疗，其抑制会损害GLI1/2转录因子的激活和SHH通路靶基因的激活。在MEVITEM试验(NCT01601184)中测试了vismodegib联合替莫唑胺与替莫唑胺单独治疗复发性SHH-MB成人患者的疗效。然而，由于早期失败，试验被终止。在另外两项临床试验中也进行了类似的减少WNT-MB中CSI剂量的尝试:COG ACNS1422 (NCT02724579)， SIOPPNET-5 (NCT02066220)。一项13例患者的小型试验(NCT02212574)试图研究无CSI照射对WNT-MB患者的影响。然而，目前的试验是由于早期失效而暂停。HeadStart4试验是另一项试验，通过随机化测试剂量强化串联巩固与单周期巩固的效果。该研究涉及10岁以下高风险MB (Non-WNT, Non-MB)的儿童 (NCT02875314)。

15.6.3.2其他胚胎肿瘤

由于它们的罕见性，对其他胚胎性肿瘤的新治疗方法只进行了初步研究。目前，在COG的3期试验(NCT00653068)中，观察到化疗、三维适形放射治疗和自体外周血干细胞移植联合治疗ATRT患者的预后改善。Aurora激酶A抑制剂alisertib在治疗年轻ATRT患者中的潜在作用正在进行的2期试验(NCT02114229)中研究。除ATRT和MB外，文献中仅报道了少数被诊断为其余胚胎性肿瘤的患者。因此，进行大型临床试验来研究潜在的新疗法的疗效目前是不可行的。

15.7随访与预后

标准风险患者的非转移性MB预后良好，5年生存率约为80-90%。然而，除了MB-SHH组外，婴儿的预后仍然很差。MB的局部复发或扩散到柔脑膜或中枢神经系统外(主要为骨和淋巴结转移)与预后不良有关，尽管采用了治疗方案，但预后并没有显著改善。对表明MB转移潜力的遗传改变的理解可能会导致新的靶向治疗转移性MB的发展。

遗憾的是，尽管目前应用了强化方案，但AT/RT儿童的预后仍然很差，5年生存率约为30% 。

ETMR患者预后极差，绝大多数患者将在确诊后的前2-3年内死亡。有一些证据表明，ETMR，NOS与预后较差有关，但需要进一步的研究来证实。

MEs的总体5年生存率仍然很低，约为30%。与眼球MEs相比，其存活率明显较低，而后者在眼球摘除术（enucleation）后预后良好。

15.8结论

ETs是一种恶性肿瘤，通常发生在儿童身上，患者预后很差。MB是本组最常见的肿瘤。在过去五年中进行的大型分子研究有助于发现这些进袭性肿瘤的分子格局。然而，非WNT /非SHH MBs的生物学行为存在异质性，表明存在具有不同致病机制的亚群。了解这些机制对于开发新的靶向治疗至关重要，因为这些分子亚群与不良结果有关。

最近，在正在进行的临床试验中观察到，在低风险MB患者中减少CSI剂量的趋势，旨在预防长期的神经认知和内分泌并发症。在了解ATRT肿瘤发生的分子机制方面也取得了进展，已经确定了三个不同的分子亚群。最后，针对相关分子通路成分的新型靶向治疗的引入有望在未来几年内治疗MB和ATRT患者。