|
一、乳酸正常生理 1.乳酸产生 乳酸主要在骨骼肌、肠道、大脑、皮肤和红细胞中产生。细胞细胞质中的糖酵解作用将葡萄糖转化为丙酮酸，并以三磷酸腺苷(ATP)和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)的形式产生能量。在有氧条件下，丙酮酸通过丙酮酸脱氢酶(PDH)转化为乙酰辅酶A，然后进入以线粒体为基础的柠檬酸(Krebs)循环。在无氧糖酵解的倒数第二个步骤中，没有足够氧气(或缺乏线粒体，如红细胞)的细胞通过乳酸脱氢酶(LDH)将丙酮酸转化为乳酸。无氧糖酵解只产生2个ATP分子，而葡萄糖通过柠檬酸循环和氧化磷酸化转化为二氧化碳和水时，则产生38个ATP分子。 2、乳酸清除 体内各种细胞产生的乳酸循环到肝脏和肾脏，在那里它又转化回丙酮酸，并随后发生糖异生(称为Cori循环)或转化为乙酰辅酶A，然后通过柠檬酸循环进行氧化代谢。肝脏负责将大部分乳酸从体循环中清除出去(70-80%)，其次是肾脏(20 - 30%)。值得注意的是，只有一小部分(2%)乳酸通过尿液排出。在休息状态下，机体产生的乳酸大约有一半最终通过柠檬酸循环进行氧化代谢。 3、维持乳酸体内平衡 人体每天通常产生20mmol/kg的乳酸。在体内平衡状态下，通过平配乳酸的产生、利用和排泄，血乳酸水平保持在0.5到1.5 mmol/L的浓度范围内。人体在正常情况下处理乳酸的能力远远超过产生量，在应激下可以达到每小时500mmol。例如，在运动过程中，心肌和大脑中有氧代谢的乳酸利用率增加，氧化清除的乳酸比例从大约50%上升到75%。这表明乳酸不只是休眠的终端或废物，而是作为燃料和能量丰富的中间体，在应激时期可用。乳酸作为能量中间体已被证明在整个身体组织和器官中具有协调和耦合的分布，在没有局部糖酵解的情况下可以作为能量来源。但这一术语具有误导性。事实上，正在测量的是由生产、利用和排泄平衡的改变而导致的乳酸浓度的总体变化。 二、一般情况和脓毒症中高乳酸血症的原因 早先描述的正常乳酸生理有助于突出细胞和组织代谢中可能发生的潜在改变和瓶颈，尤其是在急性疾病和脓毒症期间(►图1)。下面，我们将讨论脓毒症中高乳酸血症的这些潜在机制。
表1 乳酸升高的原因
1、组织缺氧 乳酸酸中毒的理论组织缺氧的结果被广泛引用在文献中，这种理论基于诺贝尔奖得主奥托的开创性工作以及被Karlman Wasserman“无氧阈”概念开发的运动生理学.“A型”乳酸酸中毒或“灌注不足”与组织缺氧理论是同义的，因为他们认为向组织输送的氧气(DO2)不足，必须增加“缺氧”特指脓毒症时代谢活性组织DO2的不足。在复苏不足的脓毒性休克伴有严重血管舒张时，有效循环血容量可能很低以致达到摄氧极限，在脓毒症诱导的心肌抑制中心输出量也可能严重受损。急性呼吸窘迫综合征(ARDS)常伴有脓毒性休克，也可导致动脉氧分压过低。 尽管这些概念在生物学上是可信的，但前述氧气输送的限制不太可能是乳酸升高的主要原因，即使考虑到组织代谢活动的增加。事实上，在过去的几十年里，大量的证据表明，即使在完全有氧的条件下，乳酸也可以积累，其机制不依赖于柠檬酸循环中有限的氧气和氧化磷酸化。在脓毒症患者中，动脉血乳酸升高的DO2和中心静脉氧值范围广泛，与这些氧输送标志物的相关性很差。几项研究评估了一系列生理条件下肌肉中的氧分压和乳酸产生之间的关系；即使在脓毒症或感染性休克患者中，氧分压也是正常的，甚至是高的，与血清乳酸水平没有相关性。增加氧气输送的措施-无论是通过增加补充氧气还是输血-都没有改善氧利用指标，也没有改善结果。此外，评估艾司洛尔对脓毒症休克患者血流动力学影响的研究发现，尽管艾司洛尔降低了氧气输送，但实际上会导致乳酸浓度的降低。 然而，这并不意味着乳酸的产生与氧气浓度无关。其它增加糖酵解速率的低氧平行效应，如代谢应激状态下儿茶酚胺释放增加或ADP/ATP比值改变，都可能导致乳酸产量增加。只有在极端缺氧的情况下，才有真正的氧气不足来支持有氧代谢，这应该被认为是例外而不是正常。 2、儿茶酚胺诱导的乳酸生成 应激状态下，循环中的儿茶酚胺与肌肉细胞上的β-肾上腺素能受体结合，刺激糖原分解。同时，糖原合成减少，糖异生增加，外周葡萄糖摄取增加。儿茶酚胺还通过与β-2受体的结合加速膜结合的钠/钾ATP酶，这与糖酵解率增加有关。这样，糖酵解的底物增加，糖酵解率增加。正如前面提到的，糖酵解产量的任何增加都会导致乳酸产量的增加，然后乳酸作为能量中间体进入体循环。通过这种方式，身体的应激反应会导致儿茶酚胺的释放，而儿茶酚胺又会在局部和全身水平上提供燃料。骨骼肌富含β-2受体，是脓毒症休克时产生乳酸的最大来源，原因是肾上腺素诱导的钠/钾ATP酶的刺激。身体对儿茶酚胺激增的反应能力，无论是内源性的还是外源性的，可能是细胞储备产生能量的标志，并与较低的死亡率有关。先前的研究表明，与无反应者相比，对多巴胺或多巴酚丁胺输注有反应的感染性休克患者存活的可能性更大。进一步支持这一理论的发现是，肾上腺素输注后早期乳酸增加与死亡率降低有关，前述研究表明艾司洛尔可以降低感染性休克患者的乳酸水平。 3、线粒体功能障碍 线粒体电子传输链的最后阶段需要氧气才能起到电子受体的作用。在缺乏足够的氧气组织输送的情况下，ATP的产生下降，活性氧的产生增加，从而可能激活细胞死亡途径。与此无关的是，脓毒症中中间活性氧的产生增加可能直接抑制线粒体能量的产生。脓毒症的全身炎症反应也可能改变甲状腺激素水平，通过复杂的细胞信号，导致线粒体蛋白和脂质成分的改变，下调蛋白转录，减少线粒体的发生。 尽管有这些预期的生化改变，线粒体功能障碍在多大程度上导致乳酸形成增加仍不清楚，而且可能因生理状态的不同而不同。只有在严重的组织缺氧阶段，线粒体的氧气供应才不足以进行氧化代谢，这在脓毒症中是不常见的。此外，研究还评估了在线粒体功能改变的背景下，细胞内底物的存在和预期存在的生理条件，如低水平的ATP和磷酸肌酸以及低的胞液pH值；然而，尽管脓毒症患者的乳酸水平升高，但脓毒症患者和非脓毒症患者的ATP和磷酸肌酸水平相似。另一方面，其它研究表明，低水平的线粒体电子传输链复合体与脓毒症患者更高的死亡率有关。 4、肝肾损伤致乳酸利用和排泄减少 肾脏和肝脏都是乳酸的主要利用者，在脓毒症和感染性休克时容易受到损伤。在基线条件下，无论是终末期肾病还是肝硬化，乳酸通常都不会升高。然而，在脓毒症中，血乳酸浓度的小幅上升可能与乳酸的利用减少而不是产量增加有关。肝功能障碍患者血液中乳酸的清除受到影响，而暴发性肝功能衰竭患者的乳酸水平经常升高。最近的数据还表明，急性肾脏损伤降低了肾脏代谢乳酸的能力。酸中毒还损害了肝和肾脏代谢乳酸的能力。 5、丙酮酸脱氢酶活性降低 丙酮酸脱氢酶（PDH）调节丙酮酸转化为乙酰辅酶A，然后进入柠檬酸循环。PDH活性降低会降低氧化能力，从而导致丙酮酸和乳酸浓度升高。一种动物模型在早期脓毒症中没有发现PDH功能的改变，但在24小时后PDH复合体被抑制。PDH复合体的刺激剂二氯乙酸可以降低脓毒症患者的乳酸水平。此外，脓毒症患者的外周血单个核细胞PDH活性和数量与对照组相比降低，PDH活性与基线乳酸水平和死亡率呈负相关。此外，脓毒症患者的外周血单个核细胞PDH活性和数量比对照组减少，PDH活性与基线乳酸水平和死亡率呈负相关。硫胺是PDH活性的重要影响因素，但到目前为止还没有明确的益处证据。 6、药物 脓毒症患者(和有脓毒症风险的患者)治疗中常用的多种药物也可能改变乳酸代谢。包括丙泊酚和二甲双胍，它们可能干扰氧化磷酸化，导致丙酮酸和乳酸浓度升高。吸入沙丁胺醇用于支气管痉挛，是一种β-2肾上腺素能受体激动剂，可刺激糖酵解和乳酸的产生。 三、脓毒症定义和指南中的乳酸测定 1、脓毒症定义 自1991年第一次共识定义会议以来，合并疑似或确诊感染的高乳酸血症一直是脓毒症定义的组成部分。具体地说，Sepsis-1将脓毒症定义为对感染的全身反应，严重脓毒症定义为与器官功能障碍、低灌注或低血压相关的脓毒症。Sepsis-1和Sepsis-2都包括乳酸酸中毒作为低灌注的一种形式，尽管没有提供特定的乳酸阈值。由Rivers等人进行的最初的早期目标导向疗法(EGDT)试验招募了对初始液体复苏无效或初始乳酸≥4.0 mmol/L的疑似感染和低血压患者；这随后成为脓毒症休克的标准，用于三个多中心EGDT试验以及医疗保险和医疗保健中心(Centers For Medicare And Medicare)。值得注意的是，SEP-1包括超过2.0 mmol/L的乳酸水平作为严重脓毒症的器官功能障碍标准，尽管CMS没有提供该阈值的具体理由。 2016年，《脓毒症和脓毒症休克第三次国际共识定义》(Sepsis-3)对脓毒症的定义进行了更新，以反映对器官功能障碍的关注，而不是全身炎症反应。器官功能障碍的定义是:在疑似感染的情况下，序贯器官衰竭评估(SOFA)评分增加≥2分。值得注意的是，SOFA评分不包含乳酸水平。然而，Sepsis-3脓毒症休克标准中也包括乳酸，该标准的定义是:在无低血容量的情况下，血清乳酸大于2 mmol/L(作为细胞功能障碍的标志)，同时需要血管加压药来维持平均动脉压65mmHg。 2、管理方针和质量措施 SSC指南建议将乳酸测量作为脓毒症治疗的核心组成部分。SSC推荐测量乳酸水平作为脓毒症引起的低灌注的标志物，从而提示液体复苏。它同样被用作监测需要血管升压剂的患者的灌注充分性的标志。在指南的后几次迭代中，乳酸测量越来越受到重视，包括一系列测量，以衡量复苏的充分性，并告知需要更多的液体。作为2018年SSC更新的一部分，“1小时bandle”要求在发现脓毒症时立即和迅速地测量乳酸。该指南适当地指出，乳酸浓度并不是组织灌注的直接测量指标，脓毒症中乳酸浓度升高的潜在原因有很多。 2015年，CMS将SSC指南应用于SEP-1测量。乳酸监测在SEP-1中发挥着突出作用，要求患者在达到严重脓毒症标准后3小时内进行首次乳酸测量，对于初始水平超过2 mmol/L的患者，在6小时内重复测量乳酸水平。初步数据显示，未能测量乳酸水平是SEP-1失败的常见原因，尽管对患者预后没有明显影响。 四、争议 尽管初始乳酸浓度和连续乳酸浓度具有很强的预后价值，但在脓毒症指南和质量指标中，对常规乳酸浓度监测的重视程度越来越高，这引发了争议和担忧，我们总结如下。 1、乳酸引导治疗会导致过度复苏吗？ 对乳酸水平升高的常见反应是输液。这一结论得到了一项非正式复苏试验的一系列乳酸监测研究的支持，在该研究中，进行乳酸监测的患者临床反应的主要变化是给予更多的静脉输液。然而，基于我们目前对乳酸代谢的了解，很明显，高乳酸血症并不总是反映组织缺氧和低灌注，更广泛地说，几乎没有证据表明乳酸水平逐渐升高反映了液体反应状态。 最近发表的ANDROMEDA-Shock试验评估了毛细血管再充血时间(CRT)作为乳酸复苏的替代靶点，为关注乳酸引导复苏提供了额外的理由。先前的观察性研究表明，较长的CRT与更大的器官功能障碍和死亡率相关。在本试验中，患者已经接受了初始最低20mL/kg的液体，以满足进入标准。每个试验组都有协议化的逐步管理，包括评估液体反应性，对慢性高血压患者进行血管加压试验，以及基于是否达到复苏目标(CRT < 3秒或每2小时乳酸下降20%)的去扩张试验。研究地点通常在评估液体反应方面有经验，超过80%的入组患者进行了液体反应评估。CRT组的死亡率降低8%。在对该试验的贝叶斯再分析中，CRT组对28天死亡率有有益影响，在事后分析中，在CRT正常组中，乳酸组的28天死亡率较高。例乳酸组患者在最初8小时内接受了更多的液体，72小时时出现更多的器官功能障碍。 ANDROMEDA-Shock试验研究支持了对脓毒症患者因乳酸升高而过度液体复苏的关注。脓毒症早期积极的液体复苏不是良性的，容量超载与更严重的器官功能障碍和死亡率增加相关。确实，越来越多的证据表明，液体限制策略可能对某些脓毒症患者有益。斯皮格尔和他的同事提出的“LactoBolo反射”，虽然本质上很讽刺，但却很好地提醒了我们，当临床医生面对乳酸升高时，通常的反应是反射性地进行液体复苏这种“反射”不是一个巧合，而是反映了脓毒症指南过分强调低灌注和乳酸盐之间的联系。 2、普遍的乳酸筛选会导致不必要的抗生素应用吗? 在世界各地的许多医院，使用乳酸盐作为脓毒症的筛查工具已成为常规，如前所述，当合并疑似感染时，可以作为一种有用的风险分层工具。然而，升高的乳酸水平并不是脓毒症特有的。许多其他疾病过程可导致高乳酸血症，包括心源性、低血容量或梗阻性休克;胰腺炎和其他非脓毒症的分布性休克;肢体或组织缺血;液体和恶性肿瘤;摄入和吸入有毒物质;癫痫发作;糖尿病酮症酸中毒(表1)正如乳酸被过度归因于灌注不足一样，也被归因于脓毒症。因此，对乳酸浓度测量的高度重视不仅可能导致反射性输液，也可能导致反射性抗生素使用——也许是“乳酸-生物反射”。严格的bandle，如SEP-1，强调及时性而非准确性，可能导致过度使用乳酸作为脓毒症的筛查工具，尽管其对这一目的的敏感性较低。抗生素过度使用具有潜在的危害，有可能导致广谱抗生素的直接毒性作用，增加抗生素耐药性，以及难辨梭状芽胞杆菌性结肠炎。 3、乳酸监测能改善患者预后吗? 在目前的脓毒症指南和质量措施中，乳酸监测越来越受到重视，尽管缺乏证据表明检查乳酸水平可以改善预后。Han和他的同事回顾性观察到，对于初始乳酸水平升高的患者，延迟随后的乳酸检测与死亡率增加和使用抗生素时间增加有关。然而，本研究和其他回顾性研究存在确定偏差，乳酸测量增加了临床严重程度较轻病例的检出率。如前所述，与外周灌注引导治疗相比，单一大型RCT评估乳酸引导治疗与器官功能障碍和死亡率增加相关。一项大型观察性研究发现，未能测量乳酸是SEP-1 bundle不遵医嘱的最常见原因，但这些患者的死亡率并没有相关增加。 五、结论 数据清楚表明，较高的乳酸水平和未能随时间降低的乳酸水平与脓毒症和脓毒症休克患者的死亡率增加有关。目前尚不清楚的是，与其它灌注措施相比，以乳酸清除率为目标是否能改善患者的预后，以及乳酸是否是用于这一目的的最佳目标。目前缺乏高质量的证据来支持初始和连续乳酸监测对以患者为中心的结果的明确有益影响。脓毒症中乳酸代谢和紊乱的基本病理生物学研究强调，需要淡化缺氧和低灌注是产生乳酸的唯一机制。由于升高的乳酸并不总是反映液体反应状态，将乳酸作为持续复苏中灌注不足的衡量指标可能会导致过度的液体给药及其相关的危害。不幸的是，目前的脓毒症指南和强制的bandle继续强调乳酸作为低灌注的标志，而对许多临床医生来说，乳酸升高几乎成为脓毒症的同义词，有助于反射性地给药输液和抗生素。更好的使用乳酸监测将作为临床团队重新评估末端器官灌注、液体反应和寻找乳酸升高的替代原因的警告信号。未来的指南将理想地考虑到这些因素，并帮助促进更细致的脓毒症管理和复苏方法，为每个患者的具体生理特征量身定制。 |
|
|
