ICU中病死率可高达75.6%，「非HIV重症耶氏肺孢子菌肺炎」患者胸部CT有何特点？如何及时发现相对特征的临床表现？

板桥胡同37号 2023-08-06 发布于天津

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一、耶氏肺孢子菌肺炎的流行病学

近年来，耶氏肺孢子菌肺炎（Pneumocystis jiroveci pneumonia，PJP）的发病率呈明显上升趋势。据统计，2012—2017年，美国医保住院约1亿人次，其中免疫抑制宿主（immune compromised host，ICH）人数约为700万，包括HIV感染/AIDS，恶性血液系统肿瘤、实体肿瘤、器官移植、风湿科疾病、免疫抑制药物及2周以上激素治疗的患者[1]。PJP数量的增加与ICH的大量增加、诊断技术的进步（如ICU-BAL、PCR、mNGS）密切相关。在中国、法国及美国，PJP的发病率呈逐年上升趋势[2]。国内几家大型医疗中心的研究显示，PJP在ICU侵袭性肺真菌病中占很大比例，尤其是mNGS在不同层级医院的广泛应用有助于PJP的诊断[3, 4]。

重症PJP患者的病死率在50%以上。德国ICU住院PJP患者病死率为58%，其中实体器官移植患者病死率更是高达78.9%[5]。中日友好医院与北京协和医院联合开展的一项回顾性研究发现，ICU中非HIV重症PJP患者的病死率高达75.6%，其中79.2%的患者为结缔组织病，而此类患者通常病情都较重；在死亡患者中，纵隔气肿比例高达23.17%[6]。

二、耶氏肺孢子菌肺炎的前世今生

1909年，Chagas首次在豚鼠中发现肺孢子菌，认为是克氏锥虫一种。1910年Carini在大鼠肺组织中发现肺孢子菌。1912年，Delanoe夫妇将其鉴定为新的原虫，并命名卡氏肺孢子/囊虫（Pneumocystis carinii）。1976年，Delanoe提议将其改为耶氏肺孢子菌（Pneumocystis jirovecii，PJ），以纪念捷克寄生虫学家耶诺维奇（Jirovecii）。1988年，Edman发现其核糖体RNA与真菌类似，提出分子水平PJ属于真菌。2001年，在机会性原生生物国际研讨会上，正式将PJP代替PCP，之后文献越来越多采用PJP。

PJ主要有包囊（感染型）和滋养体（繁殖型）两种形态，滋养体为可变多形体，有细足和伪足形成，类似阿米巴；包囊呈圆形，直径4～6 μm，囊壁内含有囊内小体（或称子孢子），完全成熟的包囊内一般为8个，包囊是重要的诊断形态。PJ多寄生于肺泡腔（滋养体、包囊前期和包囊期），成熟包囊进入肺泡后破裂，囊内小体脱囊后发育为滋养体，滋养体紧贴肺泡上皮寄生，增殖，包囊多位于肺泡中央[7]。PJ可以通过气溶胶和人传人进行传播，ICH为PJ的主要宿主[8]。

机体的免疫细胞，如巨噬细胞、淋巴细胞、T细胞、中性粒细胞等均参与PJ的宿主免疫反应，其中巨噬细胞是宿主防御PJ的中心效应细胞，CD4⁺T细胞是重要的抗PJ细胞，73.1%的PJP患者CD4⁺T细胞＜200/μl[9, 10]。

三、耶氏肺孢子菌肺炎在易感人群中的发生率

多数情况下PJP患者存在明显的免疫抑制，相对特征性的临床表现，以及相对特征性的胸部CT改变。如具备这三方面，临床需考虑有无PJ感染的可能，进而完善相关检查，包括呼吸道标本或血标本的检测，可通过特殊染色、PCR或mNGS进行求证诊断。

挪威、德国、法国、中国以及中国台湾的报道显示，实体器官移植患者、风湿结缔组织病接受免疫抑制药物治疗患者、血液系统恶性肿瘤患者以及实体肿瘤化疗患者是PJP的好发人群[11-14]。中日友好医院的一项研究纳入了716例长期使用糖皮质激素的社区获得性肺炎（CAP）和医院获得性肺炎（HAP）患者，PJP发生率达到18.71%（134/716），患者均表现为持续淋巴细胞减少，近一半的患者强的松使用量＞30 mg/d，平均累积剂量为3 g，平均使用时间为3个月；77.6%的患者出现严重呼吸衰竭，近1/3患者需要插管，1/3患者出现休克，30天病死率为33.6%[15]。上海交通大学医学院附属仁济医院的一项研究显示，PJP在MDA5+皮肌炎（DM）患者中具有惊人的高发病率和死亡率，MDA5+DM患者3年PJP发生率高于系统性红斑狼疮（SLE）或MDA5-特发性炎性肌病（IIM），MDA5＋DM患者病死率高于MDA5-IIM[16]。在实体器官移植患者中，PJP发生率为5%～15%，多为未采取预防措施的患者，肾移植患者PJP发生率最低，但其数量最多；心肺移植患者PJP发生率最高。他克莫司、环孢素的使用会增加PJP的发生率。年龄、CMV感染、淋巴细胞计数是PJP的独立危险因素[17]。法国的一项研究纳入了2000—2015年共28个ICU中血液系统恶性肿瘤合并呼吸衰竭的患者，结果发现PJP是导致ICU中血液系统恶性肿瘤患者急性呼吸衰竭的重要原因，占比12.3%，其中患者多为淋巴细胞相关疾病，包括淋巴瘤、淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤[18]。

此外，临床上还有一些比较隐匿的容易被忽视的免疫抑制状态，包括Good's综合征、流感、重症COVID-19、库欣综合征、未治疗的白血病等。原发性成人免疫缺陷病患者也容易发生PJP，此类疾病近年来在西欧国家受到重视，其主要涉及一些基因缺失/突变，如GATA2 缺失、CTLA-4 功能不全、NFKB1 G960R 突变、IKZF1 突变等[19, 20]。

四、耶氏肺孢子菌肺炎的临床表现

非HIV PJP的临床表现主要为：起病急，病情变化快；干咳、发热，患者常误认为感冒，很多患者可能在1天之内就由「感冒」进展至呼吸衰竭；进行性呼吸困难，循环衰竭，气胸，突发的气喘；胸痛、咯血、肺外表现少见；肺部体征少。国外学者根据PJP的症状、体征、胸部X线片以及氧合情况将其分为轻度、中度和重度。

一项研究纳入544例确诊的PJP患者，其中321例非HIV患者，223例HIV患者，非HIV患者从呼吸道症状发作到PJP诊断的中位时间明显短于HIV患者，但非HIV患者的低氧血症更严重，他们需要比HIV患者更高的氧流量。非HIV患者也更经常需要重症监护和无创/有创机械通气。休克在非HIV患者中更常见，且与肺部微生物合并感染显著相关，非HIV患者发生PJP的病死率高于HIV患者约7倍[21]。

北京朝阳医院和地坛医院的一项研究显示，与HIV患者相比，非HIV患者症状持续时间、进展至呼吸衰竭的时间更短，更多需要机械通气、插管、入住ICU，且生存率更低[22]。

既往PJP诊断多依赖于临床微生物室的一些特殊染色技术，因为PJ滋养体附着于上皮细胞，进入支气管多为包囊，因此多检查出包囊，难以查滋养体。我们常见的一些染色方法，例如六胺银染色（GMS）、吉姆萨（Giemsa）、Diff-Quik染色、Calcofluor-White（CFW）染色、直接或间接免疫荧光染色，相比而言，六胺银染色对包囊染色的特异性好，对比度强，菌体易于辨认，简便快捷，被广泛用于肺组织印片的染色。因此，六胺银染色更具优越性。非HIV患者PJ的负荷量低于HIV，故不易发现，检出率也更低。因此最好能够采集患者的BALF标本，其阳性率高于诱导痰。

在肺泡中，PJ产生多种糖蛋白和蛋白酶，诱发强烈的炎症反应，肺间质增厚，甚至纤维化，导致限制性通气功能障碍，进行性低氧血症和死亡。

在高度怀疑PJP的情况下，G试验有助于明确诊断。若G试验结果≥80 pg/ml，诊断PJP的敏感性为69.8%，特异性为81.2%，阳性预测值为34.6%，阴性预测值为95.2%。若G试验结果≥200 pg/ml联合PCR阳性，诊断PJP的敏感性为70%，特异性为100%，阳性预测值为100%，阴性预测值为52.0%[23]。最新荟萃分析纳入23项研究，显示G试验诊断PJP的敏感性为91%，特异性为79%，其中HIV患者敏感性为94%，非HIV敏感性为86%；若G试验阴性，PJP可能性小[24]。对于送检的血标本或呼吸道标本，也可以采用PCR，每1 ml送检样本超过1450个病原体，PCR的诊断价值较高。不同研究显示血清PCR的敏感性＞70%[25, 26]。

五、耶氏肺孢子菌肺炎胸部CT特征性改变

非HIV患者PJP的胸部CT特点主要为[27, 28]：①广泛的大片磨玻璃影，上肺近肺门为主，外周病变较少；②黑边征，胸膜下无病变，无磨玻璃影，这是其与非特异性间质性肺炎（NSIP）之间的鉴别要点；③铺路石征：由于肺泡腔中气体含量轻微减少，其气腔被液体、细胞或其他物质填充，肺实质密度呈磨玻璃影外观，小叶间隔和小叶内间隔呈网格状增厚，提示病情较重；④多发囊性变或空洞：具体机制尚不清楚。

PJP在影像学方面有时很难与CMV感染相鉴别，CMV感染有一个很重要的特点，即在HRCT上可见多发小叶中心结节。北京大学第一医院的一项回顾性队列研究纳入70例非HIV PJP患者，其中54.3%合并CMV感染，与使用皮质类固醇相比，接受糖皮质激素和免疫抑制剂的患者肺部CMV感染明显更常见；合并CMV感染也与重度呼吸困难有显著相关性，影像学可见小叶中心结节，BALF中高CMV DNA负荷量与死亡率呈正相关[29]。此外，我们也不能满足于单纯PJP诊断，也要警惕PJP合并曲霉等其他机会性感染的发生。

六、耶氏肺孢子菌肺炎的治疗

PJP的治疗主要包括：①呼吸支持：无创正压通气（NPPV），经鼻高流量氧疗（HFNO），有创机械通气（IMV），体外膜肺氧合（ECMO）等。对于重症PJP患者，一旦具备插管的指征，要尽早插管，进行IMV，此类患者一定要镇静镇痛达标，防止气压伤。ECMO在重症PJP患者中的应用价值仍需要更多经验的积累。②抗感染治疗：使用药物包括复方磺胺甲噁唑（口服/静脉）、克林霉素、卡泊芬净等；③液体管理：保持适度的液体负平衡；④糖皮质激素治疗：仍存在争议，不应常规使用，建议有选择性地使用，如患者基础病为结缔组织病等情况。荟萃分析显示，糖皮质激素可能改善呼吸衰竭的非HIV患者的临床结局，但可增加总的非HIV患者的病死率，推测与其加重免疫抑制有关[30]。

北京协和医院的一项研究报道，NPPV在重症PJP患者中使用率低，即使使用，其失败率也高达83.3%[31]。因此对于重症PJP患者，在有插管指征的情况下一定要尽早插管，以免延误病情。目前有关ECMO在重症PJP患者中的应用研究例数较少。一项研究纳入了接受ECMO治疗的31例PJP患者，其中6例HIV患者，其他为接受免疫抑制治疗患者，总体存活率为31%。该研究发现，清醒ECMO的临床获益优于插管ECMO[32]。较多患者在撤离ECMO后死亡，因此对于接受ECMO治疗的PJP患者抗PJ的疗程可能需要延长。

德国一项为期10年的单中心回顾性研究中共有18例PJP患者接受ECMO治疗，结果显示，非HIV PJP患者的总体存活率仅为8.3%，而HIV PJP患者的存活率为50%[33]，1/3患者成功撤离ECMO后仍有75%死亡。因此，ECMO治疗重症PJP仍需要更多的经验积累。

在PJP的治疗药物中，复方磺胺甲噁唑为首选。欧洲白血病抗感染委员会（ECIL）关于非HIV感染血液科患者PJP治疗指南[34]推荐的一线治疗为磺胺甲噁唑+甲氧苄啶（5:1）TMP/SMX（首选治疗），TMP推荐剂量为15～20 mg/kg，SMX剂量为75～100 mg/kg；建议早期静脉或口服、足疗程用药。

目前卡泊芬净在PJP治疗中的地位多为体外研究文献支持，人体研究通常为小样本观察性研究，临床上卡泊芬净多与复方磺胺甲噁唑联用。《抗菌药物超说明书用法专家共识》也提到卡泊芬净联合磺胺甲噁唑/甲氧苄啶可能是治疗PJP的有效方案之一[35]。PJP在滋养体期没有β-1,3葡聚糖，因此卡泊芬净对于滋养体期的PJ是无效的。PJP合并曲霉的感染发生率较高。国内一些大型医疗中心卡泊芬净的使用率为40%～50%。武汉大学人民医院对于肾移植后PJP的治疗，100%采用卡泊芬净联合磺胺甲噁唑/甲氧苄啶[36]。

磺胺类药物的母体为对氨基苯磺酰胺（磺胺，SN），最早是合成偶氮染料的中间体。1908年已经被合成，但当时无人注意到其医疗价值。直至1932年，德国多马克发现含有磺胺结构片段的磺胺柯定（盐酸盐为百浪多息，KI-730，世界上第一款商业化的合成抗菌药），可使鼠、兔免受链球和葡萄球菌的感染，于次年报告了第一例用百浪多息治疗葡萄球菌引起的败血症，并获得1939年的诺贝尔生理学和医学奖，引起了世界范围的广泛关注。

复方磺胺甲噁唑是磺胺甲噁唑和甲氧苄啶（5:1）组成的复方制剂，磺胺甲噁唑与PABA结构类似，结合二氢叶酸合成（DHPS）基因位点从而抑制DHPS的生成。甲氧苄啶抑制二氢叶酸还原酶，可使细菌的四氢叶酸的合成受到双重阻断，使磺胺药的抗菌作用增强数倍至数十倍，甚至出现杀菌作用，并延缓耐药性的产生。这两个组分构成双重阻断叶酸代谢，疗效大大增强。复方磺胺甲噁唑静脉制剂的达峰速度快，药物浓度高，对于病情危重、无法口服药物的患者，可采用静脉给药。磺胺甲噁唑和甲氧苄啶的半衰期一致，协同性较好。

复方磺胺甲噁唑的副作用包括：①皮疹：发生率低，一旦发生皮疹，应立即停用。严重皮肤不良反应包括史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）、中毒性表皮坏死松解（TEN）和系统症状药疹（DRESS）；②血小板减少：多为免疫介导，停药1周后多可恢复；③肝毒性：免疫介导，与基因有关，HIV感染发生率为16.4%；④骨髓抑制；⑤磺胺结晶阻塞肾小管：用药时需充分水化，保证尿液＞1500 ml，尿pH＞7.15。

如何安全地静脉滴注复方磺胺甲噁唑？稀释和静脉滴注要点包括：①稀释25倍，4 h之内使用；②缓慢静滴，至少滴注60～90 min；③5%葡萄糖稀释优于0.9%氯化钠（更大的溶解度、更低的渗透压）。若患者重症，限水，建议至少稀释到150 ml，静脉滴注比较安全。肌酐清除率＞30 ml/min，复方磺胺甲噁唑可以正常剂量使用；肌酐清除率在15～30 ml/min，减半使用；肌酐清除率<15 ml/min，一般不推荐使用。

七、小结

非HIV PJP是ICU中常见的肺部真菌病，此类患者病情危重，预后差，需要早期识别，早期诊治。临床医生需要综合判断PJP的危险因素，及时发现相对特征的临床表现及胸部CT改变，及时进行BALF mNGS、组织样本特殊染色、PCR等检查，争取及早正确诊治。口服或静脉使用复方磺胺甲噁唑（联合卡泊芬净）是PJP重要的抗感染方案。

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