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慢性阻塞性肺疾病(COPD)是常见的呼吸系统疾病，心血管疾病（CVD）是COPD的主要合并症。β受体阻滞剂治疗COPD合并CVD，可降低并发症发生率和死亡率，同时β受体阻滞剂可能诱发支气管痉挛不利于COPD的治疗和康复。 临床遭遇这种治疗矛盾，陷入两难境地，该如何破解？COPD合并CVD，β受体阻滞剂到底能不能用？该如何用？本文对相关研究进展总结，供临床参考。 β受体至少分为3种亚型，即β1、β2、β3受体。β1受体位于心肌肌膜，激活时可增加心肌收缩的速度和力量（正性肌力作用）。β2受体主要位于支气管和血管平滑肌，激活时可引起支气管扩张和血管扩张。β3受体在心脏中的作用尚未完全阐明。 β受体阻滞剂目前有3代： 第1代药物是非选择性的，均有β1和β2受体的阻滞作用，阻滞β1受体会降低心率和心肌的传导性和收缩力，而阻滞β2受体则会导致易患个体平滑肌收缩，引发支气管痉挛，此类药物包括普萘洛尔等。 第2代药物为选择性心脏β1受体阻滞剂，低剂量时会阻断β1受体，但在高剂量时也会阻断β2受体，按β1受体选择性由高到低依次为比索洛尔、美托洛尔及阿替洛尔等，这种药理学特性有利于将其应用于CVD合并慢性气道疾病患者的治疗。 第3代药物可非选择性阻断β受体，同时阻断α受体，具有外周扩血管作用，减少了阻断β2受体造成的血管收缩不良反应，此类药物包括卡维地洛、阿尔马尔、拉贝洛尔等。 多项研究表明，β受体阻滞剂对COPD病人肺功能无明显影响，可降低疾病恶化及死亡风险。一项队列研究显示，β受体阻滞剂基线治疗对中度或重度COPD病人肺功能、总体呼吸状态等无影响。一项Meta分析显示，β受体阻滞剂使COPD总体死亡率降低约为28%，使急性加重发生率降低约为38% [1]。 尽管β受体阻滞剂治疗作用显著，但缺乏详细的用药治疗指导，目前国内外使用疗程和剂量明显不足。Quint等研究进一步证实了这一点，55%的COPD合并心肌梗死病人未开具β受体阻滞剂处方，22%的病人入院时开具了处方。相关研究显示，β受体阻滞剂使用比例约为14.8%。使用剂量明显不足[1]。 综合对不良反应的考虑，认为β受体阻滞剂使用时注意把握时机，注重个体化原则，从小剂量开始，逐渐加量至最佳耐受的剂量，应用过程中应密切监测病人生命体征，尤其是血压、心率等。 选择性β受体阻滞剂治疗 COPD合并CVD 因β受体阻滞剂有减弱支气管扩张的作用，有诱发COPD患者症状加重的风险，导致医师在对COPD合并CVD患者治疗时使用β受体阻滞剂顾忌重重。然而，β受体阻滞剂为CVD患者治疗的基石，可改善心室重塑及预后，近年越来越多的报道也推荐对COPD合并CVD患者使用β受体阻滞剂，尤其是选择性β受体阻滞剂，因其呼吸道不良反应较小而应用更广泛[2]。 1. 选择性β受体阻滞剂对患者肺功能影响：一项纳入文献34篇共计样本量1 415 791例的Meta分析结果显示，治疗前后患者的测第1秒用力呼气量（FEV1）的变化量与对照组变化量的差值合并值加权均数差（WMD）＝0.97，95％CI为0.10～1.84，差异有统计学意义（Z＝2.18，P＝0.029）；表明选择性β受体阻滞剂对COPD合并CVD患者的肺功能无不良影响[3]。 2. 选择性β受体阻滞剂对患者COPD急性加重的影响：研究发现[4]，选择性β受体阻滞剂可减少COPD患者口服糖皮质激素的使用量，减轻其临床症状，降低COPD急性加重的发生率和严重程度；在COPD合并CVD时，使用选择性β受体阻滞剂进行治疗是较好的选择。COPD合并CVD患者使用选择性β受体阻滞剂比未使用者的病死率降低了28％，且其急性加重风险也下降了38％[4]。 总之，使用选择性β受体阻滞剂治疗COPD合并CVD患者已有充分的临床证据。在大量观察性研究中发现，选择性β受体阻滞剂能降低COPD合并CVD患者的急性加重风险，改善患者肺功能基线水平，降低患者病死率，且一定程度上是安全有效的，可使患者临床获益[2]。 在心衰患者中，COPD的发病率和患病率较高。在其药物治疗方面，心衰和COPD却存在一定的冲突，如β2受体激动剂是COPD患者常用的一种支气管解痉药物，但对心血管系统却有一定的不良影响；另一方面，尽管心衰患者可从β受体阻滞剂治疗中获益，但临床上往往顾虑其对呼吸系统的不良影响而减少了在合并COPD患者中的合理使用。 目前关于β受体阻滞剂在慢性心衰合并COPD患者中的应用，国外临床研究比较充分[5]。一项回顾分析了1 067例心衰患者，其中11.2%伴有COPD，β受体阻滞剂并没有增加此类患者呼吸系统症状恶化导致的住院。另一项研究结果显示，慢性心衰合并COPD患者使用β受体阻滞剂可显著降低总的呼吸系统事件。 在中、重度气流阻塞合并心衰的患者中观察到，比索洛尔和卡维地洛治疗均可改善患者肺功能，且比索洛尔在改善呼吸参数方面优于卡维地洛。值得注意的是，一项前瞻性研究发现在心衰合并中、重度COPD患者中使用比索洛尔可导致肺功能降低。另一项前瞻性研究纳入了2 249例COPD患者，结果发现β受体阻滞剂可能与院外患有严重COPD和需氧疗的患者病死率升高相关。 总之，临床研究提示使用β受体阻滞剂不增加轻、中度COPD患者呼吸系统不良事件的风险，但对于存在严重或不稳定性气道疾病的患者其安全性缺乏证据支持。对于合并重度COPD的患者，需要充分评估临床症状从而制定治疗方案，并在治疗过程中动态评估患者心肺功能的变化，进行个体化治疗[5]。 2015年哮喘管理和预防的全球策略指南指出，哮喘不是β受体阻滞剂的绝对禁忌证，但必须在密切地医疗监督下使用，并注意其使用的风险和不利因素。2018年“慢性阻塞性肺病全球倡议（GOLD）”指出，患有心衰或缺血性心脏病的患者不应因为合并COPD而不进行选择性β受体阻滞剂治疗[6]。 中国心衰指南也建议对于心衰合并COPD的患者或怀疑有气道高反应的患者，建议使用心脏选择性β1受体阻滞剂，如比索洛尔、美托洛尔等。对哮喘稳定期的射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者，可考虑在专科医生的密切监护下，从小剂量开始应用，同时密切观察气道阻塞症状[7]。 目前，CVD和呼吸系统疾病的相关指南一致认为高选择性β1受体阻滞剂可能并不加重心衰合并COPD患者支气管收缩和呼吸困难，这对于FEV1较低和/或肺功能检测显示有严重气体潴留的患者尤为重要；而肺功能相对稳定的患者则可耐受非选择性β受体阻滞剂诱导的气道阻力暂时性增加。对于气道反应更敏感的患者，推荐应用β受体阻滞剂时采用慢滴定法[8-9]。 临床治疗结果显示，β受体阻滞剂尤其选择性心脏β1受体阻滞剂，可显著改善合并轻中度 COPD的非射血分数降低性心力衰竭(CHF)患者预后，降低再住院风险[10]；长期以目标剂量(从小剂量开始逐步增加剂量，直到静息心率达标)琥珀酸美托洛尔缓释片治疗合并COPD的CHF患者，可以改善心功能，降低再入院率和再入院次数，且对肺功能无明显不良影响[11]。 低剂量β1受体阻滞剂联合中医药（炙甘草汤）治疗重度COPD稳定期合并房性心律失常气阴两虚证，不仅可以改善这类患者的临床症状，提高生活质量，而且不增加COPD急性发作次数，改善预后。这一优化的中西医结合治疗方案为治疗此疾病提供了新思路与新借鉴[12]。 小结 综上所述，哮喘是β受体阻滞剂的相对禁忌证，但不表明COPD为其禁忌证。对于COPD患者高选择性的β1受体阻滞剂（如比索洛尔、琥珀酸美托洛尔、奈比洛尔等）可能是比较好的选择。在临床实践中，应从低剂量β1受体阻滞剂开始，密切观察患者的气道变化，包括临床症状及呼吸功能指标，根据患者的症状及指标的变化调整β1受体阻断剂的剂量，必要时可减停。 也就是说，当心衰遇上COPD，减少甚至停用β受体阻滞剂并不是必然的选择，要视具体情况而定。现有证据显示轻、中度COPD患者使用β受体阻滞剂是安全的，而高选择性β1受体阻滞剂可能是更好的选择。但对于严重或不稳定的COPD患者β受体阻滞剂的安全性缺乏证据支持。对于心衰合并COPD患者需要充分评估其临床情况制订治疗方案，并在治疗过程中动态评估患者气道症状和心功能的变化，合理优化选择使用β受体阻滞剂。 参考文献： [1] 赵婕，刘学军.β受体阻滞剂治疗COPD合并心血管疾病的研究进展[J].中西医结合心脑血管病杂志，2022，20（8）：1442-1444。 [2] 万秋，宋双双.选择性β受体阻滞剂在慢性阻塞性肺疾病合并心血管疾病中的应用进展[J].中国药房，2021，32（13）：1652-1656. [3] 赵婕，刘学军，李丹，等. β受体阻滞剂治疗COPD合并CVD疗效的Meta分析[J].国际呼吸杂志，2020，40（17）：1299-1308. [4] ZVIZDIC F，BEGIC E，MUJAKOVIC A，et al. Betablocker use in moderate and severe chronic obstructive pulmonary disease[J]. Med Arch，2019，73（2）：2573-2581. [5] 何旭瑜，吴泽佳.当心力衰竭遇上慢性阻塞性肺疾病，如何优化β受体阻滞剂治疗？[J].中华心血管病杂志，2020，48（4）：344-348. [6] MirzaS，ClayRD，KoslowMA，et al. COPD Guidelines: a review of the 2018 GOLD report[J]. Mayo Clin Proc。2018，93(10)：1488-1502. [7] 中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组，中国医师协会心力衰竭专业委员会，中华心血管病杂志编辑委员会.中国心力衰竭诊断和治疗指南2018[J].中华心血管病杂志，2018， 46(10)：760-789. [8] RoversiS，FabbriLM，SinDD，et al. Chronic obstructive pulmonary disease and cardiac diseases. An urgent need for integrated care[J]. Am J Respir Crit Care Med，2016，194(11)：1319-1336. [9] Leitao FilhoFS，AlotaibiNM，YamasakiK，et al. The role of beta-blockers in the management of chronic obstructive pulmonary disease[J]. Expert Rev Respir Med，2018，12(2)：125-135. [10] 高夏青，杨淑信.β受体阻滞剂对合并轻中度慢性阻塞性肺疾病的非射血分数降低的心力衰竭患者预后的影响[J].中国心血管杂志，2022，27（2）：129-132. [11] 朱华，史凯蕾.老年心力衰竭合并慢性阻塞性肺疾病患者应用琥珀酸美托洛尔缓释片2年随访[J].老年医学与保健，2019，25（1）：29-33. [12] 郭楠楠，罗建江.COPD合并房性心律失常的中西医结合治疗策略[J].中国中医急症，2022，31（6）：1022-1024，1028. 作者介绍 常怡勇，河南省周口市第一人民医院药学部 副主任药师 执业药师，丁香园用药助手公众号优秀科普作者，新媒体《医学界》优秀作者，自我药疗杂志(北京)特约撰稿人，赛柏蓝《基层医师公社》等多家医药科普公众号特约撰稿人，多家医药科普公众号特约审稿专家,河南省中医文化建设与科学普及分会常务委员，周口市医学会医疗事故技术鉴定专家，河南省中医药科普工作先进个人。个人公众号：《药聊斋》。《药聊斋》聊医论药，宣传合理用药知识，疾病防治方法，促进公众健康！ |
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