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后疫情时代，mRNA 药物势头依旧强劲，应用领域由新冠病毒向传染病、癌症、罕见病以及 CAR-T 细胞治疗和基因编辑适应症方向拓展。 作为行业内的领先企业，Moderna 的全球首款 mRNA 呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗已向欧盟、瑞士、澳大利亚递交上市申请；其与默沙东合作研发的个性化肿瘤新抗原疫苗成为全球首个进入 III 期临床试验的 mRNA 癌症疫苗。与此同时，BioNTech 针对胰腺癌的个性化 mRNA 疫苗在临床 Ⅰ 期试验中获得显著成功，具有里程碑式意义。 在这样的大环境下，中国市场同样热情高涨，据了解，目前国内有将近 200 家企业布局 mRNA 药物赛道。 但市场大浪淘沙，激情回落后趋于理性。目前的资本寒冬是让大家静下心来思考的一个时期，到底要开发什么样的管线？跟风还是创新？ 对此，宁波君健生物的创始人熊长云表示：“要差异化地成事。”本着这一理念，他带领君健生物积极开拓自复制 mRNA 技术。君健生物是国内唯二主打自复制 mRNA 赛道的公司之一，核心竞争力还在于成熟的 CMC 核心技术。  ▲图丨宁波君健生物创始人熊长云（来源：受访者提供） 熊长云博士曾就职于美国国立卫生研究院（NIH）肿瘤研究所分子靶向药物研发实验室，担任过艾美疫苗生产筹备部副总裁兼 mRNA 疫苗生产负责人，安进首席科学家兼副总监，诺华北卡 Holly Springs 实验室主任等，具有长达二十余年生物制药工业界的研发和生产经验。 百舸争流，国内 mRNA 药物市场的暗礁 递送系统是 mRNA 疫苗研发阶段的主要壁垒之一。目前很多公司都开发了自己独特的递送系统，但熊长云博士表示，“可能 90% 以上的药物递送系统的研究论文可能走不到最后成药这个关键环节，要么是仿制别人的，要么是新的递送系统，可能有效性有一些，但安全性方面值得充分重视。” “如果要对这些递送系统、关键处方以及辅料进行安全性的检验，从人体细胞到大小动物，观察短期到长期的急慢性毒性，耗时长且耗资将高达 3000~5000 万，难度较大。” “回顾 DLin-MC3-DMA，SM-102 和 ALC-0315 等一众可电离阳离子的技术成熟史，相比较 mRNA 序列和蛋白质序列或结构层面的研发，递送系统相关的技术可能面临更长研发周期，较高的成本和一定的研发风险，甚至递送系统 CMC层面的不确定性。” CMC 环节也是重中之重。熊长云认为，就行业的发展来讲，很多企业还没有完全打通 CMC 环节，其带来的后果是，在临床这一步遭遇瓶颈，也就是副作用太高，而有效性没有完全展示出来。“当然，国内有少数做得非常好的企业，如已经上市的石药集团、艾美疫苗等，希望能在行业内起到良好的带头作用。” 追求短平快，缺乏原创和对技术的深耕挖掘更是国内企业的通病。熊长云博士认为应从以下几个方面寻求突破： 第一，与 AI 深度结合。一方面，可以利用 AI 进行抗原靶点的挖掘、序列设计的优化，降低试错的时间和金钱成本；另一方面，开发算法，将靶点的发现变成一个流程。例如，百度研究院推出了 LinearDesign ，这是一个 mRNA 序列优化算法。当然AI还能提供更多的辅助功能，如结构优化与体内外实验验证，免疫大数据分析，最终支持到AI建模，训练与验证。 第二，CMC 工艺的探索，优化与完善。不仅仅是做到对 COA 和 CPP 的简单把握那么简单，更需做到 mRNA 序列特征和制剂处方的深度理解，完成工艺流程的检控，迭代和数字化，实现 case by case 的系统化的工艺投开发，以便未来顺利的实现工艺放大和转移。 第三，“遍地开花”的模式。即将管线拓展至传染病、肿瘤、罕见病等，以 Moderna 为例，其已经有六款针对罕见病的产品推进至不同的临床试验阶段。 从中国来看，已公布的《第一批罕见病目录》涵盖 121 种罕见病，之后还会有第二批、第三批出来。未来希望国家能够出台相应政策，企业和资本积极加入，推动中国患者医疗状况的改善。举个例子，京东原副总裁蔡磊 43 岁身患渐冻症，投千万寻药，曾多次呼吁全社会关注和支持。作为一种发病率为十万分之一的病症，中国有 10 万人属于渐冻症患者。“这样看来的话，布局罕见病很有优势，对中国患者来说也是迫切急需的。” 差异化成事，开发自复制 mRNA 系统 君健生物成立于 2021 年 1 月。熊长云带领团队从头建设 mRNA 药物研发实验室和 GMP 中试车间，并建设君健生物自有的自复制 mRNA 和传统的非自复制 mRNA 技术平台。“我认为，我们的工作要模块化、集成化和系统化，首先在组织结构、质量体系、以及 SOP/研发报告等方面下功夫。” （来源：受访者提供） 虽然 mRNA 疫苗近 2~3 年才开始被大家熟知并获得市场认可，但技术方面却是不断在提升迭代的。而发展过程中，传统的非自复制 mRNA 技术开始暴露其不足之处，熊长云指出，“在以下几个维度，非自复制 mRNA 技术无法达到理想的状态。” 第一，副作用。大部分企业推进至临床阶段时，疫苗会出现安全性方面的问题，像发烧、肌肉痛，心律不齐等。“除了大家重点关注的有效性，还要设法提高安全性。第一代 mRNA 疫苗的副作用风险等级会达到中到高，要想办法克服这些问题，在序列设计、工艺开发、分析方法、递送系统等方面进行优化。” 第二，稳定性。对于下一代的疫苗，稳定性要加强。“例如，可以通过冷冻干燥的方式让它变成干粉，这样能够在 2~8 ℃ 条件下稳定 9~12 个月。但这样有一个不利的条件，就是不容易量产。”如果进行 mRNA 制剂的再配方，在 2~8 ℃ 条件下也能稳定 9~12 个月。 第三，半衰期。“这一方面，同非自复制 mRNA 技术相比，自复制 mRNA 与环状 RNA 技术更具优势。我们君健生物自主研发的自复制 mRNA 技术，mRNA 表达时长可以至少恒定持续维持 42 天，高于一般非自复制 mRNA 技术的表达时长至少 30 天以上。” 对于自复制 mRNA 系统，诺华最早在 2008 年开始研发，并于 2012 年在 PNAS 上发表了第一篇介绍自复制 mRNA 体系的文章。目前，Arcturus、Gritstone、GSK、HDT Bio 开发的自复制 mRNA 疫苗都做到了临床试验，甚至紧急授权的程度。 自复制 mRNA 技术的核心优势在于，可以在很低的剂量下达到与传统 mRNA 相同的蛋白表达水平，由此也能够显著降低生产成本、减少治疗中使用的注射剂量和次数，安全性也更高。 “但自复制 mRNA 系统距离真正地完善，仍然还有很多工作要做。”熊长云说道。 第一，自复制 mRNA 系统的复制酶来自于甲病毒（alphavirus）或阿尔法病毒，选择病毒的种类很重要。“君健生物会选择能够被 FDA 或者监管机构认可的安全的病毒的复制酶。” 第二，复制酶比较长，约有 7-8kb，需要做酶系统和靶基因的二级结构的进一步的优化工作，进行一些复制酶系统的点突变或者多点突变，提高其酶活力，从而提高酶促反应效率和长链 mRNA 二级结构的稳定性。“君健生物在 AI 方面与上海张江的超算中心等机构合作，在靶基因的发现、自复制酶、mRNA 二级结构的稳定性和表达效率等方面的优化方面均有助益。”  （来源：受访者提供） 第三，工艺方面。举例来说，诺华疫苗以前采用的是两步法，即从 DNA 转录成 mRNA ，纯化以后再加帽，这样一来效率被大大降低。“ RNA 单链最怕的就是 RNA 核酸酶，纯化步骤多，很可能导致长链 mRNA 的降解，工艺效率自然无法提高。君健生物将两步法变为一步法，加帽和转录同时进行，使纯化纯度和加帽效率也提高了。未来，我们可能在半自动化、自动化方面或新的计算系统和数字化运营上面进行一些布置。” 第四，递送系统要进行优化。“君健生物的递送系统包封效率能达到 90%~95% 及以上。除了 LNP 系统，我们也做了 CNE 阳离子纳米颗粒系统，脱胎于诺华的 MF59 佐剂。还有一些探索性的工作，如 Polymer 递送、VLP 递送甚至外泌体递送。我们还希望能和一些机构合作，将传统的 CAR-T 用 mRNA 的方式来呈现，使其工艺和价格走向平民化。” 创新与守旧，君健生物的多方位布局 熊长云博士告诉生辉，君健生物把创新和产品研发分为两个不同的层次。“创新是必须要做的，主要体现在专利布局或逐步地渗透到产品开发环节。” “但是在产品开发阶段可能相对偏保守一点，我们希望自己设计的 mRNA 载体、递送系统都能够经得起实验的验证，也就是在安全性得到保障的基础上提高有效性，并得到全球监管部门的认可。” 据介绍，公司的管线布局主要集中在三个方面。 第一，肿瘤的个性化治疗和通用型治疗。通用型治疗体现在通用型的靶点上面，如 p53；还有一些病毒感染的癌症，如 HPV 和 EBV。在个性化治疗方面，君健生物会与广州的上市公司百奥泰合作研发个性化疫苗，主要负责 CMC 环节 mRNA 制剂的制备；与背靠华山医院和瑞金医院的合作对象上海兰艾免疫医学研究院开展晚期肿瘤病人的个性化治疗，负责“湿”实验部分。 第二，传染病疫苗。“君健生物有 4、5 个项目都可以开展进入到 IND 的申报阶段。君健生物和病毒所签订了战略协议，合作研发一些比较流行的病毒和细菌疫苗管线，像猴痘病毒疫苗、肺结核杆菌疫苗、猫传腹病毒疫苗等。”  （来源：受访者提供） 第三，动物疫苗尤其是宠物疫苗。针对猫的常见疾病如弓形虫感染、猫传腹病毒等；狗的狂犬病毒疫苗；猪瘟病毒疫苗也是希望攻克的一个方向。 “现在我们也在考虑布置罕见病的管线，在已公布的《第一批罕见病目录》中，很多罕见病都是酶缺乏的，mRNA 药物归属于替代疗法一类。相对来讲，不管是传统的非自复制或者是自复制都能够起到一些效果。” “我们的愿景是，未来 5~10 年，公司能有 2~3 款产品上市。” 采访最后，熊长云表示，“就现在的资本寒冬来讲，我们希望跟着行业一起发展，不要倒在黎明前。当然，我们现在融资比较顺利，管线布置也很好，能够健康发展。关键是把自己的 CMC 工作做好，产品研发做扎实，产品过硬才能走向市场，参与全球竞争。未来 mRNA 行业和产业化方向往往会“山重水复疑无路，柳暗花明又一村”。” 免责声明：本文旨在传递生物医药最新讯息，不代表平台立场，不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准。本文也不是治疗方案推荐，如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 |
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