近日，多家媒体报道，一款名为 PH94B 的鼻喷剂在治疗社交焦虑障碍的 III 期临床研究中展现出积极结果。药企公开信息显示，受试者在公开演讲前 20 分钟使用微克剂量的 PH94B，就可以显著降低演讲中的焦虑程度。一时间，这款药物受到了大众的广泛关注。「社恐」也要有药可治了吗？在聊药物效果之前，首先需要明确的一个概念是，社交焦虑障碍并不能和日常人们挂在嘴边的「社恐」，并不是同一个概念。在美国精神病学会 DSM-5 中，对社交焦虑障碍（Social Anxiety Disorder，SAD）的定义包括：
-个体由于面对可能被他人审视的一种或多种社交情况时而产生显著的害怕或焦虑；
-社交情况几乎总是能够促发害怕或焦虑；-这种害怕、焦虑或回避通常持续至少 6 个月，并且引起有临床意义的痛苦，或导致社交、职业或其他重要功能方面的损害。根据 DSM-5 的描述，害羞（即社交沉默）是常见的人格特质，本身并不是病理性的。然而，当在社会职业和其他重要领域功能上存在显著的负面影响时，就应考虑为 SAD，而当症状符合 SAD 的全部诊断标准时，则应确诊。同时，SAD 与广泛性焦虑障碍也有所不同。虽然在广泛焦虑障碍中，患者也常常出现对社交的担忧，但这种担忧在非社交表现中也存在。而在 SAD 患者中，担忧则更聚焦于社交表现和他人评价。据美国国立共病率研究（National Comorbidity Survey，NCS）数据，SAD 的终生患病率是 13.3%，是继重型抑郁（17.4%）和酒精依赖（14.1%）之后第三常见的精神障碍。而世界精神卫生（WMH）调查报告显示，SAD 在 30 天内、12 个月内和终生患病率分别约为 1.3%、2.4% 和 4.0%，发病率与国家发展水平呈正相关[1]。在我国 SAD 患病率约为 2.1%[2]。SAD 发病机制复杂，目前研究认为，疾病的发生发展涉及生物和环境等多因素相互作用。有研究发现，在 SAD 患者边缘系统中，参与形成情绪反应（尤其是恐惧反应）的杏仁核过度活跃[3]。而其中与焦虑相关的神经递质如 5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺和氨基丁酸（GABA）也存在异常[4]。目前，对 SAD 的一线疗法包括广泛应用于焦虑症治疗的认知行为疗法（CBT）和药物治疗。药物通常包括选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）、和苯二氮卓类（GABA-A 受体激动剂）药物。不过，SSRIs 和 SNRIs 起效缓慢，需连续服用数周，且治疗效果有限，而苯二氮卓类药物目前还是一种未经 FDA 批准的超说明书用药。截至目前，还没有针对 SAD 的急性治疗药物获批上市。那么，最近公布了 III 期结果的 PH94B 究竟有什么不同？我们先从药物原理看起。PH94B 是一种神经活性类固醇药物，同时也是 GABA-A 受体调节剂。神经活性类固醇可作用于 GABA-A、NMDA 和谷氨酸受体，快速调节神经元的兴奋性[5]。而近年来也有研究发现，焦虑障碍患者中，往往存在神经活性类固醇异常[6]。目前已上市的抗焦虑药物如 SSRIs 和 SNRIs，通常与中枢神经系统神经元受体直接结合，需要以毫克剂量全身给药。而 PH94B 则采取了经鼻给药的方式，激活外周鼻化学感受神经元，经神经传导进一步调控嗅觉-杏仁核神经回路，仅需微克剂量，即可在 10～15 分钟迅速起效，快速发挥抗焦虑作用。2023 年 8 月 7 日，PH94B 研发公司 Vistagen 宣布其 PALISADE-2 临床试验取得了积极的结果。PALISADE-2 是一项在 SAD 成人患者中开展的多中心、随机双盲、安慰剂对照的 III 期临床研究，该试验评估了 PH94B 鼻喷雾剂在 SAD 成人患者中的有效性、安全性和耐受性。141 名 SAD 成人患者入组（PH94B=71，安慰剂=70），入组标准为 18～65 岁成年人，根据 DSM-5 诊断为 SAD，Liebowitz 社交焦虑量表评分大于 70，汉密尔顿抑郁量表评分小于 18，并排除其他精神类疾病和药物使用。在该试验中，受试者接受公开演讲挑战（压力性社交事件）。挑战前 20 分钟使用 3.2 微克 PH94B 鼻内喷雾剂或安慰剂，完成 5 分钟的演讲后进行焦虑程度的评估。结果显示，与安慰剂相比，患者自评的主观痛苦感觉单位量表（SUDS）评分显著降低（达到主要终点，p=0.015），临床医生通过临床疗效总评量表（CGI-I）评估患者，同样具有统计学意义（达次要终点，p=0.033）。药物也展现了良好的耐受性和安全性，无不良事件发生。VistaGen 公司表示，这是美国近 15 年来首个获得积极结果的 SAD 疗法 III 期研究。「（这款药）将帮助美国超过 2500 万患有 SAD 的人以及全球数以百万计受到 SAD 影响的人。」Vistagen 首席执行官说。Liebowitz 社交焦虑量表（LSAS）的创建者 Michael R. Liebowitz 博士评论认为：「Fasedienol 能够快速且非常具有临床意义地降低 SUDS 评分，这表明单次给药就有可能在引发焦虑的情况下减少焦虑症状。」目前，FDA 已授予 PH94B 快速通道资格，用于按需治疗 SAD，这也是 FDA 针对 SAD 候选药物颁发的首个快速通道资格。III 期研究的成功是否意味着 PH94B 面世在即？实际上，这款药物目前还面临不少挑战和质疑。首先，在此次公布了积极结果的 PALISADE-2 之前，PH94B 曾进行过题为 PALISADE-1 的研究，同样针对 SAD 的治疗招募被试 209 人，却在去年 7 月公布研究未达主要终点（SUDS 评分显著降低），以失败告终。据研发公司 VistaGen 公告，在 PALISADE-1 阶段研究失败后，公司聘请独立生物统计学家对 PALISADE-2 试验中期结果进行分析，认为可继续按计划进行。不过，据目前可以获取的公开资料，PALISADE-1 和 PALISADE-2 的研究设计并无明显差别，至于为何会得出不同的结果，目前公司对此还没有评价或解释。其次，PALISADE-2 最终公布受试者人数与预估不符。据 clinicaltrial 官网显示[7]，共入组 324 名 SAD 成人患者，但最终 Vistagen 官网[8]发布的 III 结果仅包含 141 名 SAD 成人患者，其中原因未知。此外，PALISADE-1 和 PALISADE-2 均只评估了单次用药的效果，多次重复用药的疗效尚不可知。不过，在 IIa 期研究和一项规模更大的非盲研究中，受试者每天可按需使用 PH94B 鼻喷雾剂（至多四次），这两项研究的结果说明，目前重复使用 PH94B 至少是安全的。除了这些质疑之外，目前从研发公司公开的信息来看，该药短期内暂时还没有申请上市的计划。VistaGen 表示，在未来的规划中，将以 PALISADE-2 和多个 Ⅱ 期研究证据为基础，进一步开展关于多次给药治疗 SAD 的 Ⅲ 期临床研究。研究拟在全球范围开展，覆盖美国、中国、加拿大、墨西哥和韩国。2022 年 1 月 7 日，我国国家药品监督管理局已批准 PH94B 鼻用喷雾剂用于治疗 SAD 的临床试验申请。[1]Stein D J, Lim C C W, Roest A M, et al. The cross-national epidemiology of social anxiety disorder: Data from the World Mental Health Survey Initiative[J]. BMC medicine, 2017, 15(1): 1-21.[2]Tang X, Liu Q, Cai F, et al. Prevalence of social anxiety disorder and symptoms among Chinese children, adolescents and young adults: A systematic review and meta-analysis[J]. Frontiers in Psychology, 2022, 13: 792356.[3]Tillfors M, Furmark T, Marteinsdottir I, et al. Cerebral blood flow in subjects with social phobia during stressful speaking tasks: a PET study[J]. American journal of psychiatry, 2001, 158(8): 1220-1226.[4]Martin E I, Ressler K J, Binder E, et al. The neurobiology of anxiety disorders: brain imaging, genetics, and psychoneuroendocrinology[J]. Psychiatric Clinics, 2009, 32(3): 549-575.[5]Eser D, Baghai T C, Schule C, et al. Neuroactive steroids as endogenous modulators of anxiety[J]. Current pharmaceutical design, 2008, 14(33): 3525-3533.[6]Longone P, di Michele F, D’Agati E, et al. Neurosteroids as neuromodulators in the treatment of anxiety disorders[J]. Frontiers in endocrinology, 2011, 2: 55.[7]PH94B Nasal Spray for Anxiety Induced by a Public Speaking Challenge - 2 - Full Text View - ClinicalTrials.gov[8]https://www./news-releases/news-release-details/vistagen-announces-positive-top-line-results-phase-3-palisade-2[9]https://www./social-anxiety-disorder-causes-3024749#citation-4[10]https:///article/4421168-vistagen-therapeutics-sad-and-mdd-antidepressants-may-finally-be-ready-to-deliver
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