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The presence of vessels encapsulating tumor
clusters is associated with an immunosuppressive tumor microenvironment in
hepatocellular carcinoma 包裹肿瘤团的血管的存在与肝细胞癌的免疫抑制性肿瘤微环境有关 发表期刊：Int J Cancer 发表日期：2022 Dec 15 影响因子：8.440 DOI: 10.1002/ijc.34247 肝细胞癌（HCC）是一种高度恶性肿瘤，具有丰富的血管为其主要特征之一。抗血管生成一直是最重要的策略之一用于HCC治疗。最近在人类 HCC 中出现了一种独特的血管模式，已通过 CD34 切片免疫组织化学染色鉴定。与经典的毛细管模式不同，新模式显示血管封装肿瘤形成簇，称为 VETC。越来越多的研究提出 VETC HCC 与预后不良有关；然而，鲜为人知的是 VETC 如何促进侵略性表型。有趣的是，索拉非尼，一种多激酶抑制剂，靶向血管内皮生长因子受体 (VEGFR)、血小板衍生生长因子受体 (PDGFR) 和下游 RAF/丝裂原活化蛋白/细胞外信号调节激酶 (MAPK)/(ERK) 级联并且是标准分子靶向药物之一，用于治疗晚期 HCC。1）免疫组织化学：关于 CD34 评估，VETC 被定义为肿瘤簇周围连续衬里的明确的免疫反应性；VETC 被定义为跨越肿瘤表面>50% 的VETC ；相反的样本被归类为 VETC-；含有零星分布的脑回样血管的病例子集的 VETC 被归类为 VETC 中间体（VETCint）5）HCC的分子亚类：使用已发表研究的分类方法为样本分类6）统计分析：生存分析；连续变量的Mann-Whitney U 检验和分类变量的 Fisher 精确检验或 Pearson 卡方检验来检验组间差异01 - VETC 状态与患者临床病理特征之间的关联本研究的队列包括50名男性和16名女性，年龄从31岁到86岁（中位数，65岁）。白蛋白-胆红素（ALBI）等级提供了一个简单的、基于证据的、客观的、有鉴别力的评估HCC肝功能的方法，该方法已在国际上得到广泛的检验。在队列中，45（68.2%）、12（18.2%）、8（12.1）和1（1.5%）的患者分别被归为ALBI等级1、2a、2b和3。按组织学检查结果，分化好、中度和差的HCC患者的分布分别为13.6%、13.6%和72.7%。没有患者在肝脏切除时发生过淋巴结或肝外部位的转移。根据肿瘤-结节-转移（TNM）分期系统，T1-2和T3-4患者的分布分别为39（59.1%）和27（40.9%）。35名（53%）、16名（24.2%）和15名（22.7%）患者分别被分为VETC
-, VETC 和VETCint组。VETC 组术前血清中的α-胎儿蛋白（AFP）水平明显高于VETC组。这些组之间的其他临床病理因素没有显著差异。VETC 、VETCint和VETC-组的中位数（95%CI）OS分别为59.3个月、63.2个月和64.2个月。VETC 、VETCint和VETC-组的中位数（95%CI）无复发生存期（RFS）分别为17.9个月、24.5个月和28.4个月。VETC 组的OS（图1D）比VETC-组短。虽然根据VETC状态，RFS没有明显差异（图1E），但与VETC-组相比，VETC 组显示肝外转移的累积发生率明显更高（图1F）。 图 1 根据VETC状态的血管模式类型和肝脏切除术后的复发及结果
图2A是总结GSEA对VETC 组与VETC-组以及VETCint组与VETC-组的比较热图，其中绝对值最高的20个基因集的归一化富集分数（NES）显示在图2A中。多个与免疫反应和炎症反应有关的基因组，包括CD8-T细胞抗原受体（TCR），IL12，和B细胞抗原受体（BCR），干扰素γ（IFN-γ），和干扰素α（IFN-α）途径在VETC-组比VETC 组富集（图2A，B），表明具有VETC结构的HCC与免疫抑制微环境有关。此外，与VETC 组相比，FDR q值<0.25的TCR、BCR、IFN-γ等标志物在VETCint组明显正向富集，而与VETC-组相比则明显负向富集。 图2 基因组富集分析结果
作者估算了个别HCC患者免疫相关基因组的ssGSEA得分，以探索HCC的免疫活性与VETC状态的异质性，从中发现，VETC 的HCC聚集在免疫相关通路的低分侧（图3）。琴形图（图3B）表示根据VETC状态，TCR、BCR、IFN-γ和IFN-α的ssGSEA得分。与VETC-组相比，VETC 组的这些基因组的得分明显较低。这些结果表明，与其他两组相比，VETC 组表现出一种以较低的免疫激活为特征的免疫表型。 图3 ssGSEA用于可视化个体的免疫相关通路富集情况
整合素途径在细胞粘附中起着重要作用。整合素通路的调节导致了肿瘤的重塑和转移。GSEA显示，与VETC 组或VETCint组相比，FDR<0.25的整合素通路基因集在VETC组富集（图2A,C），表明整合素通路在具有VETC结构的HCC中被抑制。调查了临床上使用的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的靶点基因的表达水平。图4A显示，FGFR3和FGFR4是仑伐替尼的主要作用部位，在VETC HCC中明显升高。如图4B所示，VEGFA（贝伐单抗）、VEGFR2（仑伐替尼、索拉非尼和瑞戈非尼）和TEK（Tie-2）（瑞戈非尼）的分子水平，以及其他共享靶点，与VETC状态没有表现出相关性。此外，免疫治疗药物atezolizumab的靶点PDL1的RNA水平也没有发现变化（图4C）。 图4 VETC状态下HCC治疗目标的分子水平
05 - 基于转录组的分子亚类或体细胞突变与VETC状态的相关性作者还根据VETC的表型探讨了HCC亚型的比例和体细胞突变的存在。尽管VETC 组中Hoshida S3亚型的比例明显低于VETC/VETCint联合组，但VETC表型与任何特定的已知亚型没有关系（图5）。VETC表型与目前研究中分析的前三个驱动基因突变无明显关联（图5C）。当按信号通路分组时，与VETC HCCs相比，Ras/PI3K/mTOR通路的突变在VETC HCC组中明显更频繁，而影响染色质重塑的突变则明显不那么频繁（图5D）。在参与其他细胞过程的突变中没有观察到明显的关联，如p53/细胞周期控制和Wnt/β-catenin信号传导。 图5 基于转录组的分子亚类和体细胞突变与VETC状态的相关性
据所知，这是第一项使用 RNA-Seq 数据的VETC 模式分析分子的研究。本研究结果表明 VETC 的分子特征与肿瘤免疫系统抑制相关。尽管需要进一步研究，但这些调查结果强调了评估 VETC 状态对更多人的肝癌的有效治疗重要性。如果喜欢本篇内容，希望大家点个赞与在看哦~ 
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