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引言 传统靶向药物开发以锁钥理论为基础，根据化合物/天然底物与受体的竞争结合筛选药物，这一理论行之有效但仍面临局限性。变构调节理论起源于大自然对于蛋白功能的精密调控现象，为药物开发者打开了新的一扇窗。近年来，变构领域实验技术的进步更使得大规模筛选变构调节剂成为可能，变构药物有望解决目前传统药物开发所遇到的难题。 蛋白质的变构现象 生命体中的蛋白质与其配体或其他蛋白结合后，发生结构的变化，并改变其生理功能的现象称为“变构效应”，或者“别构效应”。在调节蛋白构象转换的多种方式中，变构效应是一种直接、快速、有效的蛋白功能调节方式。根据变构调节功能的不同，可将变构调节剂分为正向变构调节剂（也称为变构激活剂，PAM）和反向变构调节剂（也称为变构抑制剂，NAM），其基本原理如下图所示：  变构抑制 & 变构激活 示意图 来源：Google 从细胞增殖分裂到凋亡，人体大约有800多种蛋白可通过变构效应参与多种生理过程的功能调节。其中血红蛋白（Hb）是人类发现的第一例变构蛋白，其蛋白部分称为珠蛋白，非蛋白部分（辅基）为血红素。Hb由α2β2四个亚基组成，每个亚基连接一个血红素，而每个血红素又由4个吡咯环组成，环中间为铁原子，可与O2结合并将其运输至体内各个器官。Hb的构象有T态和R态两种，其之所以可以快速运输O2并排出CO2，关键原因是四个亚基在不同的pH条件下，其两种形态可以不同的亲和力结合O2和CO2，且当Hb结合第一个O2分子后，会破坏蛋白盐键和其它次级键并诱导构象变化，促进第二个O2分子更容易与Hb亚基结合，以此类推Hb的四个亚基会快速与O2分子结合，其氧饱和曲线呈S型。
除此之外，还有群体流动（Population Shift）模型，Morpheein模型来模拟解释一些变构蛋白的构象改变过程，这些理论模型的建立提供了对变构效应的初步理解。 变构调节在药物开发中的应用 传统靶向药物的研发策略是通过靶向活性位点或者蛋白酶的催化结构域来调控靶蛋白的功能，以此作为理论基础成功开发了成千上万种药物。但随着人类对于医疗健康的不断追求，传统药物的开发方式不能满足现阶段及未来的疾病治疗需求。比如许多致病蛋白酶的活性位点不易靶向，难以设计药物进行结合。此外，人体内多种蛋白酶存在相似性，选择性欠佳的候选化合物容易结合其他同源蛋白酶而产生毒副作用。在此背景下，变构效应凭借其独特调节功能进入了科学家的视野。 从药物设计角度来看，设计具有变构调节功能的分子与蛋白活性位点以外的位点（变构位点）结合，诱导蛋白发生构象变化，从而可以影响蛋白活性位点（正构位点）发挥治疗作用。另外，变构位点与正构位点不在同一位置，各自拥有分子结合口袋，变构调节剂在不与正构位点的内源配体竞争的前提下，可上调或者下调蛋白功能，利用这个特点可开发激动型药物。 除此之外，相比于高度保守的正构位点，多样化的变构位点赋予了变构激动剂/抑制剂更好的选择性和更低的毒性。更为重要的是，蛋白中的变构抑制剂和正构抑制剂联用还可以对蛋白功能进行协同抑制，来降低药物产生耐药突变的可能。 虽然以变构调节开发药物具有很大的优势，但变构位点/蛋白发现以及变构调节剂的筛选一直是原创药物发现领域的重大瓶颈，如前期大多数报道的变构分子都是通过高通量筛选实验偶然发现的，目前药物开发者仍难以对变构药物先导化合物及其对蛋白靶标分子机制的影响给予预期和设计。 变构蛋白/位点的发现 变构蛋白的鉴定，即为变构位点的识别。一般而言，蛋白的正构位点区域的氨基酸残基进化比较保守，并且具有较高同源性，容易识别，如Kras的GTP结合位点、Sirt3的催化位点等。而变构位点的残基具有多样性，即使同一个蛋白家族上亚基的变构位点也不同，目前大部分的变构蛋白/位点来源于实验中的偶然发现，然后利用晶体x射线衍射或者核磁共振等结构生物学方法确认，现阶段仍然缺乏有效的、带有目的性的实验方法来识别变构蛋白。 随着近几年计算化学取得进展，研究者不断对变构位点识别方面积累经验，其在蛋白上出现的规律也逐步显现。国内外多家研究机构发布变构位点预测数据库，如上海交通大学张建教授课题组建立的Allosite；北京大学来鲁华教授课题组建立的粗粒度双状态Go Model；Panjkovich和Daura建立的PARS系统等。上述预测工具的出现极大地降低了筛选变构位点的工作量，但真正要确定一个变构位点，还是离不开实验检测手段的发展，如二氧化硫捕获法、荧光标记法、高通量筛选法、以片段为基础筛选方法、丙氨酸扫描突变法、光亲和标记法等。 变构药物的设计 变构位点的识别只是药物开发漫长开发过程中的第一步，下一个研发壁垒便是变构药物的设计与筛选。和传统的靶向药物设计相比，针对变构位点调控的药物开发过程更具有挑战性与开拓性。虽然有不少药物是变构药物，如苯并二氮卓就是GABA受体的变构拮抗剂，但真正理性设计这类药物并不容易，主要是由于之前用于筛选的化合物库以及探针都是基于正构位点而设计，能筛选到的别构配体较少，且结合力低下。以下列举几种现阶段常用的变构药物筛选技术： 高通量筛选（HTS）： 该方法需要建立在生化/细胞高通量基础上，依靠大化合物库来筛选能够影响激酶激活/失效动力学的化合物，且需要在核磁共振（NMR）或共晶体结构的指导下逐渐优化化合物。经典HTS筛选变构抑制剂的案例为LIM2靶点，案例如下图所示：  常见变构药物设计方法学 来源：Adv Exp Med Biol. 2019;1163:253-278 荧光标记法： 该方法需要使用环境敏感型荧光基团衍生物对大分子蛋白进行共价标记。其中氨基酸选择至关重要，因为氨基酸需暴露在溶剂中以用于荧光团连接，并且必须在配体结合后发生显着运动。Simard等人基于这种方法筛选到能与p38α的变构口袋结合的吡唑并脲衍生物的化合物，其对p38α-A172C突变体的结合Kd为9.4nM。 基于片段的药物设计（FBDD）： 相比于传统效率低、盲目性大的HTS，FBDD以小分子片段筛选为基础，通过组合和衍生设计候选化合物，可大幅提高筛选效率。利用该方法，研究者曾针对PAK1开发变构抑制剂，它可以精确识别PAK1，而不识别同源性高达93%的PAK2，但受限于化合物理化性质较差，目前已停止开发。 除上述基于实验筛选以外，基于结构的虚拟筛选是当前合理设计活性小分子的重要方法之一，但该筛选方法的前提是得到处于生理构象状态下的蛋白结构，且需要构建大量的统计学模型来模拟变构位点结合配体时对于正构位点的影响。 变构药物开发现状 根据上海交通大学张健教授建立的变构数据库（ASD）检索，目前人类共发现约800多种变构蛋白，涉及9大类蛋白，包括：G蛋白偶联受体（GPCR）、离子通道蛋白、转运蛋白、核激素受体（NHR）以及各类酶类（激酶、蛋白酶、磷酸酶、转移酶、水解酶等）。除此之外，该数据库还收集了500多种变构药物，涉及96种变构蛋白，其中19种变构药物已获得FDA批准上市，如下表所示：  已上市变构药物 来源：ASD数据库、海松整理 除上述已上市药物以外，还有大量变构药物处于临床开发中，下文以激酶和GPCR两大类靶蛋白为例进行详细叙述： 激酶类 人蛋白激酶有518种组成，负责将ATP上的磷酸转移到底物蛋白的氨基酸残基（丝氨酸，苏氨酸以及酪氨酸）中的羟基受体上，以此调控细胞内的信号传导过程，如细胞的生长、分化、凋亡。而异常的激酶活动会触发不适当的信号传导以及不可控的细胞生长，从而引发多种疾病，尤其是癌症。 大多数激酶由两部分构成，一个是催化结构域，负责绑定并磷酸化底物蛋白，催化区域的核心结构是由一个小的N端区域和一个大的C端区域通过铰链区相连而构成，ATP结合区就位于N端和C端区域之间。由于其结构的保守性，针对激酶ATP结合位点来开发选择性抑制剂一直是药物设计与发现中巨大的挑战。激酶另外一个是调控结构域，与辅助蛋白相互作用，通过改变构象调整催化结构域的催化活性，即变构调节。  蛋白激酶两种调控区域 来源：Google、海松整理 近30年，激酶已被制药行业广泛用作重要的治疗靶标，共诞生了40多款小分子激酶抑制剂（SMKI），其中绝大多数为ATP竞争型抑制剂，非ATP竞争型变构抑制剂还很少。目前共有3款激酶变构抑制剂被FDA获批上市，靶点都是MEK，分别是GSK开发的Trametinib、Roche开发的Cobimetinib以及Pfizer开发的Binimetinib。 MEK是RAS-RAF-MEK1/2-ERK通路中的一环，该通路可被多种细胞外刺激激活，引起不同的细胞内反应，其中发生的功能获得性突变被认为是肿瘤进展的重要驱动因素。尽管MEK本身不是一个容易发生突变的激酶，但RAF或RAS突变可以激活下游的MEK，从而放大MAPK信号。因此，MEK成为阻断这一通路、治疗癌症的理想靶点。 Trametinib于2013年5月获批单药用于携带BRAF V600E突变的晚期黑色素瘤患者，是FDA批准的第一个激酶变构抑制剂。它能够竞争结合MEK非ATP结合区域附近的别构位点，并抑制MEK1/MEK2的磷酸化活性。其单药治疗黑色素瘤的PFS在5个月左右，为了克服耐药复发，Trametinib联合Dabrafenib（BRAF抑制剂）治疗黑色素瘤在2014年1月获批，PFS提高至11个月；治疗NSCLC也于2017年6月获批，ORR为64%，PFS约为11个月，OS达到25个月。Cobimetinib是第2款获批的MEK变构抑制剂，相比于Trametinib，其联用BRAF抑制剂（Vemurafenib）可将PFS提高至12.3月，ORR为70%，OS提高至22.3月。相比于前两种MEK抑制剂，Binimetinib联用Encorafenib（BRAF抑制剂）可将PFS提高至15个月，OS达到了33.6个月。  MEK变构抑制剂临床表现 来源：Biomedtracker、海松整理 近年来，针对激酶正构位点开发抑制剂一直存在巨大的挑战，且耐药难题一直伴随临床使用。变构药物的出现正好可以克服激酶中ATP结合位点抑制剂选择性差的问题，且可以避免由于ATP结合口袋内氨基酸突变造成的耐药难题，因此极大地提高了业界对该领域的期待。目前有多款变构药物管线处于临床开发过程中，其中最受关注的莫过于Novartis针对BCL-ABL开发的变构抑制剂——Asciminib。  临床阶段蛋白激酶变构药物 来源：ASD数据库、海松整理 Novartis开发的Asciminib是目前最受关注的激酶变构抑制剂，它可与BCR-ABL1蛋白的肉豆蔻酰基位点结合，引发蛋白构象变化，将BCR-ABL1锁定为无活性构象。由于Asciminib独特的作用机制区别于传统TKI，因此Asciminib对TKI耐药的肿瘤也有强效抑制活性，包括T315I、Y253H、E255K等突变体。尽管Asciminib在临床前的研究中就发现存在耐药性，但其与ATP竞争性TKI的耐药突变是正交的，两种抑制剂联用，耐药出现概率显著降低。  Asciminib作用机制 来源：N Engl J Med. 2019 Dec 12;381(24):2315-2326 Asciminib目前处于临床3期开发，作为单一疗法或联用，治疗慢性髓系白血病（CML）。先前公布的1期临床数据显示，Asciminib对于常规ATP竞争结合型TKI耐药的患者有奇效且临床反应持久。该研究招募了141例慢性期患者和9例加速期CML患者，这些患者对至少两种具有ATP竞争性的TKI具有耐药性或不可接受的副作用。血液学复发的患者有34名（92％）具有完全的血液学反应；基线时没有完全细胞遗传学应答的患者中有31例（54％）具有完全细胞遗传学应答。有48％的患者在12个月内达到或维持了主要的分子反应，其中14位患者中有8位对Ponatinib具有耐药性或不可接受的副作用。T315I突变的患者中有5名（28％）达到或维持了12个月的主要分子应答。DLT包括脂肪酶水平无症状升高和临床胰腺炎。常见的不良事件包括疲劳、头痛、关节痛、高血压和血小板减少症。 除此之外，AKT、LIMK2、PAK、IRE1、RIP1、AurA等激酶靶点的变构抑制剂也已有报道，但尚未进入临床开发。 GPCR GPCR是人体内最大的一类蛋白家族，有超过800个家族成员，全球处方药中40-50%的药是以GPCR为药靶而研发出来的，是迄今最大的新药药靶家族，也是史上销售额最大一类药物。根据基因序列同源性，人类GPCR可分为4大亚家族：A类（视紫红质样受体），B类（分泌素受体家族），C类（代谢型谷氨酸受体），和F级（the frizzled/taste family），大部分成药靶点都属于A类和B类。 每个GPCR蛋白含有7次跨膜的结构域（TMD），由3个膜外环（ECL1-3）和3个膜内环（ICL1-3）连接，其信号转导由各种内源性配体（包括神经递质、激素、多肽、趋化因子、脂类、嘌呤、离子、光子）触发，造成蛋白构象改变，通过下游G蛋白传递信号。  GPCR四大家族结构特性 来源：Cell. 2020 Apr 2;181(1):81-91 传统的GPCR药物开发聚焦于正构位点，即内源性配体结合位点，但大多亚型的胞外以及跨膜结构域的正构位点是非常保守的，因此难以针对单一GPCR亚型开发高特异性药物，变构位点的存在解决了这一难题。 通过结构解析，GPCR含有的变构位点广泛分布在N端的细胞膜外部分、跨膜区和C端细胞膜内，且利用ASD数据库分析，GPCR的变构位点远远不止已发现的这些，仍有一些全新的区域可能结合小分子以调控功能。科学家采用内源性小分子如胆固醇、脂肪酸、辅酶、Na离子等作为化学生物学探针，也发现了区别于现有位点的全新未知的变构调控区域。 根据ASD的统计，目前针对GPCR共有2款变构药物上市，分别是Cinacalcet和Ticagrelor，下面以Ticagrelor为例，介绍GPCR类变构药物的特点。 Ticagrelor是AZ研制的一款抑制血小板聚集的药物，于2010和2011年分别在欧盟和美国上市，其靶点为ADP受体P2Y12，与几十亿美元销售的“神药-波立维”氯吡格雷（Clopidogrel）靶标一致，但结合位点不同，Clopidogrel在P2Y12受体上与ADP竞争结合位点, 发生不可逆结合，而Ticagrelor可逆性地结合于P2Y12变构区。这也造成二者临床表现的差异：Ticagrelor起效较快且半衰期短，患者每天需要2次给药；Ticagrelor停药后血小板的功能可以自行恢复，而Clopidogrel减少血小板的数量后只能输注血小板；二者安全性方面数据相当，但Ticagrelor另有呼吸困难的不良反应，发生率大约14.5%，绝大多数为轻/中度。再看销售方面，Clopidogrel（波立维）在2008年的峰值销售达到98.4亿美元，而Ticagrelor（倍林达）销售仍处于上升阶段，预计峰值达到20亿美元。 除此之外，GPCR另有9种变构药物处于临床开发过程中，药物信息如下表：  临床阶段GPCR变构药物 来源：ASD数据库、海松整理 企业布局 针对变构位点开发药物并不是一个新的概念，其高选择性、调控更精准的优点也一直为业内所知，但早年由于技术限制，很少有公司能单独针对这一领域设计药物。随着近些年蛋白晶体解析、计算化学、高通量筛选技术的进步，大规模地理性设计变构药物成为可能，越来越多的目光投向这个领域，不仅涌现出Black Diamond、HotSpot等一批明星biotech，也有诸如像Gilead、Novartis公司等的制药界巨擎。 Black Diamond Therapeutics Black Diamond由David M. Epstein博士和Elizabeth Buck博士于2015年共同创立，是一家临床阶段的精准肿瘤医学公司，主要利用“变构突变”开发独特不限瘤种的抗肿瘤小分子药物。目前公司对外披露两条研发管线，靶点属于ErbB家族蛋白，其中针对EGFR/HER2的BDTX-189已进入临床开发。 以ErbB/EGFR为例，其蛋白活化与信号传导起始于胞外结构域与配体结合后二聚体的形成，后依赖酪氨酸激酶区域激活下游信号通路。在肿瘤基因突变中，EGFR酪氨酸激酶区域的突变主要发生在19和21外显子，造成ATP结合功能异常活化。以Erlotinib、Gefitinib为代表的ATP结合型抑制剂的上市可以很好地应对19/21外显子突变驱动的肿瘤。但除激酶区域的突变外，EGFR还存在诸多远端变构位点的突变，引发EGFR胞外构象改变，并形成异常二聚体。现有ATP竞争结合型小分子抑制剂无法抑制这类EGFR激酶功能的异常活化。  EGFR常见突变类型 为了应对这类临床痛点，公司开发了MAP技术平台，其原理如下：通过大规模基因测序发现变构突变位点，预测该突变对于蛋白正构位点结构功能的影响，结合患者突变谱筛选靶点，最后设计靶向同一系列变构突变位点的小分子化合物开发成药。相比于传统针对ATP结合位点设计药物，变构突变拥有更多靶点选择。  MAP技术平台 来源：Black Diamond Presentation 以ErbB家族为例，通过人群基因突变筛查，公司共筛选到3868处错义突变，广泛分布在EGFR、HER2、HER3和HER4中，包含了ATP结合位置的突变以及远端变构位点。将这些突变按是否驱动蛋白构象改变来分类，并筛选出突变频谱覆盖率较高的位点作为潜在药靶。 针对HER2，目前所筛选20多种的变构突变位点，这些突变与ATP结合突变位点存在互斥性，且广泛分布于各类实体肿瘤中，其致癌驱动性也已通过细胞学验证。 HER2变构突变位点与突变频率 来源：Black Diamond Presentation 利用MAP技术平台，公司对ErbB家族、BRAF、FGFR3等受体家族进行了突变筛选，并开发设计出相应小分子抑制剂，其中进展最快的已进入临床1期开发中。 BDTX-189是一款口服、不可逆的ATP结合型小分子抑制剂，其靶向ErbB的非药物致癌驱动突变，可特异性结合由于变构突变造成的ErbB二聚体复合物，对于WT-ErbB二聚体功能无影响。在筛选过程中，BDTX-189展现出对于EGFR、HER2变构突变家族及各自外显子20插入突变家族的广泛抑制性，且对于WT-EGFR没有明显抑制效果，对于WT-HER2有显著抑制效果。 BDTX-189临床前数据 来源：Black Diamond Presentation 目前BDTX-189正在进行进行1/2期临床试验，探究药物安全耐受性、药代特性，其中将重点考察HER2-S310F/Y、HER2-R678Q、外显子20插入、L7555/P、V777L、V842I等变构突变患者的抗肿瘤疗效。除此之外，公司另有一款针对脑胶质瘤中EGFR胞外结构域变构突变而设计的小分子抑制剂，目前正在进行临床前研究，预计今年可获批IND进入临床。 Black Diamond Therapeutics公司于今年1月份成功IPO登陆Nasdaq，此前共经历3轮融资，共计2亿多美元。 HotSpot Therapeutics HotSpot成立于2017年，致力于针对蛋白变构位点开发新一代变构抑制剂。公司已建立专有的SpotFinder™技术平台，能够系统性地发现调节蛋白功能的变构位点，并模拟出变构位点结合口袋3D结构，利用DNA编码化合物库筛选候选化合物。技术路线如下图所示： HotSpot技术平台 来源：HotSpot Therapeutics官网 利用该技术平台，公司已经确定了跨多个目标类别的调节位点，包括激酶，转录因子和E3连接酶。目前进展最快的是针对代谢功能调节蛋白S6K1开发的变构抑制剂，预计2020年获批IND。 HotSpot产品管线 来源：HotSpot Therapeutics官网 S6K1是一种多功能的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在PI3K-AKT-mTOR信号通路中起着重要作用，与蛋白质的合成、mRNA的加工、葡萄糖的体内平衡以及细胞的生长凋亡等进程密切相关。目前对于该靶点的临床开发聚焦于抗肿瘤和血脂调节，Lilly开发的一款S6K1抑制剂治疗血脂异常曾进入临床开发，药物不仅可以大幅降低LDL和甘油三酯，同时还能降低PCSK9的表达，但由于化合物毒性问题而终止临床开发（紧急凝血障碍），究其原因还是靶点本身正构位点特异性不高所致。针对该问题，HotSpot成功在S6K1蛋白表面发现并验证了变构位点的存在，并针对该位点设计化合物。目前临床试验证明该化合物并不影响生理条件下S6K1对于ATP的结合能力，且对于激酶的抑制活性达到nM级别。 除此之外，针对PKC-theta、E3 Ligase等靶点的化合物开发尚处于筛选优化阶段。 S6K1变构作用机制 来源：HotSpot Presentation 2020年5月，HotSpot完成6500万美元的B轮融资，将支持HotSpot项目向临床的推进，包括针对Th2和Treg驱动的自身免疫性疾病的PKC-theta拮抗剂以及针对罕见代谢疾病的S6K拮抗剂。融资还将加速针对经过基因验证的转录因子和E3连接酶（包括CBL-B）的开发流程。 Revolution Medicines Revolution Medicines是一家临床阶段的抗肿瘤小分子药物研发公司，致力于挖掘肿瘤生物学中难以成药的高价值靶点。公司拥有基于深层蛋白结构药物开发设计能力，所设计的化合物可以结合靶蛋白非传统活性位点，如变构位点，下图为公司所涉及靶点：覆盖SHP2、RAS、SOS1、mTOR等。 Revolution产品管线 来源：Revolution Medicines官网 SHP2是肿瘤及免疫两大热门领域中的一个经典非受体酪氨酸磷酸酶，作为多个细胞因子、生长因子以及其他胞外刺激因素的胞内相应信号分子，SHP2在机体的各种细胞中广泛表达，参与细胞增殖、活化、迁移及分化等重要生命过程。在肿瘤发展过程中，SHP2结合到RTKs的磷酸化位点后，可将上游胞外信号传递给SOS1-RAS-ERK，且目前越来越多证据表明，RAS某些突变类型的致癌性需要SHP2共同参与。 除此之外，SHP2在T细胞中可以作为PD-1、CTLA-4、TIGHT、BTLA等免疫抑制受体的胞内衔接蛋白，调控T细胞的激活以及IFN-γ细胞因子的分泌；SHP2在巨噬细胞中可在外界细胞因子刺激下，调控巨噬细胞的增殖、极化及吞噬能力。因此，SHP2抑制可从肿瘤自身生长以及T细胞、巨噬细胞等多方面起作用，是一种极具前景的肿瘤治疗靶点。 SHP变构抑制剂作用机制 来源：Cancer Res. 2020 Apr 29;canres.3038.2019 SHP2存在两种构象状态，在失活状态下，N端与磷酸酶催化结合导致蛋白处于自抑制状态；激活状态下，酪氨酸残基Tyr542和Tyr580与N-SH2结合，磷酸激酶结构域暴露，发挥催化作用。早年针对SHP2抑制剂的开发并非一帆风顺，直接模拟底物磷酸基团的化合物极性较强，成药性差。而针对SHP2变构现象开发的抑制剂可以避开传统的磷酸酶催化域，只结合失活状态下的SHP2蛋白，将其固定于自抑制状态。第一款利用SHP2自抑制变构原理开发的药物是Novartis研发的SHP099，它可以像“胶水”一样结合SHP2三个结合域（N-SH2、C-SH2、PTP）的交界处，稳定SHP2的自抑制构象。 RMC-4630是Revolution Medicines开发的SHP2变构抑制剂，目前正在进行1b临床试验的探究，包括和Cobimetinib、osimertinib以及PD-1的联用。招募患者主要含有RTKs突变，或者KRAS、BRAF、NF1突变等。2020年1月公布的1期临床试验数据显示：药物间歇给药安全性更优；在18例KRAS突变患者中DCR为67%，其中8名G12C突变患者DCR为75%。 公司针对RMC-4630已与Sanofi达成独家全球研究、开发和商业化权益，后者享有全球独家许可，但在美国市场与Revolution共同推广，合作预付款为5000万美元，里程碑费用超过5亿美元。 除SHP2外，公司还利用Tri-Complex平台，针对RAS突变开发了一系列抑制剂，根据疾病突变谱首先覆盖了KRAS G12C、KRAS G13C、KRAS G12D、NRAS G12C四种突变类型，有望于今年获得第一个候选化合物。 Revolution Medicines在2020年1月登陆Nasdaq，募资2.73亿美元。从2014年成立到上市前，一共完成4轮融资，共计2.32亿美元。 Relay Therapeutics Relay Therapeutics成立于2016年，致力于利用独特的发现平台去筛选靶蛋白上具有潜在开发价值的结合腔。成立之初，公司即获得5700万美元的A轮融资，2017年12月再度获得6300万美元的B轮融资；2018年12月，公司宣布获得软银领投的4亿美元融资，一举震惊业界。 Relay的核心技术为计算化学和基于结构设计药物（SBDD），传统的SBDD依赖X光衍射蛋白晶体的静态结构，而Relay的电镜技术可以在室温下得到不同状态下的蛋白结构，所发现的药物结合腔大小、形状也可能随之变化，这对于一些难以开发药物的靶蛋白而言（如KRAS）意味着更多的结合腔选择性，因为一些可能开发成药的结合腔或许只在不稳定的蛋白构象中存在。但找到影响功能的结合腔只是第一步，后面还需要筛选高效配体，以及结构优化提高化合物成药性。目前公司尚未披露相应管线开发进展。 Relay Therapeutics技术平台 来源：Google |
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