病理诊断“秘密课”-胃肠道章节（五）

导语：

上一期内容，我们简要介绍了胃增生性息肉在鉴别诊断方面的内容，本期我们的病理诊断“秘密课”将继续着眼于胃肠道章节，讲解壶腹内乳头状-管状肿瘤病理诊断的相关知识点。

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（三）壶腹内乳头状-管状肿瘤 

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临床特征

壶腹内乳头状-管状肿瘤（intra-ampullary papillary-tubular neoplasms，IAPNs）为癌前病变，具体位于壶腹内，十二指肠乳头、胆总管远端、胰腺导管轻度受累或无受累。该肿瘤一般并无症状，为上消化道内镜检查时偶见。另外，鉴于病变位于壶腹内，因此患者可能会出现梗阻性黄疸、更罕见情况下表现为胆管炎或胰腺炎。

该肿瘤相比结直肠相应的乳头状-管状肿瘤来说，一般极为罕见，据估计，尸检中壶腹腺瘤的发生率为0.04%至0.12%。需要注意的是，就癌前病变和浸润性腺癌来说，小肠中最常见受累部位就是壶腹部。目前认为，小肠腺瘤多见于壶腹内是因为通过这些管道引流的胆酸所致。

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病理学特征

IAPN表现为质实、外生性病变，位于壶腹管腔内。该肿瘤大体常呈息肉状、结节状或颗粒状表现。也正是因为位于壶腹内，所以解剖分离前该肿瘤常表现为被覆黏膜的隆起、或壶腹部的轻微溃疡。壶腹处本身也可见息肉状、颗粒状凸起物质。

IAPN镜下表现与胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤（papillary mucinous neoplasms，IPMNs）并无不同。病变衬覆的上皮可为肠型、胰胆管型、胃型；结构上一般为乳头状、绒毛状、管状绒毛状，且细胞有异型增生，80%以上的病例为低级别异型增生和高级别异型增生混杂在一起。上皮可纯粹为上述类型中的任何一种，但半数以上病例为多种类型上皮共同存在，最常见为肠型上皮和胰胆管型上皮混合。

低级别异型增生中最典型表现为肠型异型增生，即细胞为高柱状、细胞核拉长、核仁不明显且呈假复层；可混有Paneth细胞、杯状细胞或内分泌细胞。高级别异型增生为重度细胞学异型性、合并有结构的复杂性：细胞学异型性包括细胞核变圆、增大，染色质粗糙，核仁显著程度不等，细胞核呈复层排列且失去位于基底的排列特点；结构复杂性则包括腺体背靠背、筛状、片状。

图16. 壶腹内乳头状-管状肿瘤。病变为外生性，具体为比例不一的管状、绒毛状、乳头状生长混杂。

图17. 壶腹内乳头状-管状肿瘤的细胞大部分为肠型，如本例，为高柱状上皮、细胞核拉长且呈假复层表现。

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辅助检查

IAPN的诊断无需辅助检查。不过必须仔细大体检查、确定病变中心的确是位于壶腹管腔内。当然，与消化道其他部位的病变类似，IAPN的免疫组化根据病变中上皮种类不同而不同：肠型上皮构成的肿瘤会表达MUC2、CDX2；胰胆管型上皮构成的肿瘤会表达MUC1、MUC5AC、MUC6。其实对于诊断或预后判断来说，区分出不同的表型并无必要。

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预后及治疗

单纯IAPN而并无浸润性癌成分时，预后极好，完全切除后3年和5年生存率100%。重要的是，高达70%的IAPN会伴有浸润性癌，这时候的预后显著变差。壶腹部癌切除后的5年生存率约45%。

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鉴别诊断

IAPN VS. 壶腹部浸润性腺癌

壶腹部浸润性腺癌可发生于IAPN背景下，因此二者临床表现可极为相似；也可发生于壶腹部导管衬覆上皮的平坦型异型增生。患者早期可表现为胆管梗阻、黄疸、体重减轻。发生于IAPN的壶腹部浸润性腺癌大体呈浸润性，具体呈结节状、息肉状凸向壶腹管腔内；相反，发生于平坦型异型增生情况下则一般表现为导管偏心性增厚、且由管壁而来的境界不清的浸润性病变。

组织学上，壶腹部浸润性腺癌绝大部分为管状腺体构成。浸润性腺癌的定义性特征是存在至少黏膜下的浸润、且因此而存在间质的促纤维结缔组织增生反应。这与IAPN不同，后者的肿瘤完全局限于黏膜内，黏膜肌层无破坏。壶腹部浸润性腺癌中，高达40%的病例上皮为混杂性，这是因为壶腹部本就是肠型上皮和胰胆管型上皮过渡的区域。

图18. 壶腹部浸润性腺癌。（上）低倍镜下，可见肿瘤占据了壶腹管的一半，间质伴有促纤维结缔组织增生性反应；（下）高倍镜下，肿瘤的浸润性前缘伴有间质促纤维结缔组织增生反应。

IAPN VS. 十二指肠壶腹部腺瘤

与IAPN不同，十二指肠壶腹部腺瘤表现为外生性、可能伴溃疡的病变，发生于十二指肠壶腹部的黏膜。一般由于这类息肉状病变的存在而影响对壶腹部的观察。这类腺瘤一般为管状或管状绒毛状结构，衬覆上皮细胞为具有肠型低级别异型增生，即前述高柱状细胞、细胞核拉长、核仁不明显、细胞核假复层。与IAPN相同的是，具有高级别异型增生的病例会有些区域细胞学显著非典型、且结构复杂。鉴于十二指肠壶腹部腺瘤发生于小肠黏膜，因此一般并无胰胆管型分化或胃型分化，这和IAPN是不同的。

图19. 十二指肠壶腹部腺瘤。病变所处位置，是十二指肠壶腹部腺瘤与IAPN鉴别的唯一特征。（上）低倍镜下，显示本例外生性病变位于十二指肠壶腹部表面；（下）与下消化道其他部位的腺瘤相同，该肿瘤也为管状及绒毛状结构，衬覆为柱状上皮，细胞核拉长、深染、假复层排列。

IAPN VS. 低分化神经内分泌癌

尽管神经内分泌肿瘤可发生于整个小肠，但低分化神经内分泌癌几乎仅见于壶腹部。与IAPN和浸润性腺癌相同，低分化神经内分泌癌的病变中心也位于壶腹管内，患者可表现为梗阻性黄疸、胆管炎、胰腺炎。

与壶腹内浸润性腺癌相似，此处的低分化神经内分泌癌也是浸润性肿瘤，伴间质的促纤维结缔组织增生反应。形态学上为高级别癌，瘤细胞呈模糊巢状、小梁状、片状。瘤细胞可为小细胞或大细胞形态。小细胞癌几乎无明确胞质，核浆比高；细胞核增大、深染，挤压在一起，并有大量凋亡、常见核分裂。大细胞癌的细胞增大，但仍有中等量胞质，细胞核增大，染色质粗糙、有显著核仁。

图20. 壶腹部低分化神经内分泌癌。（左上）该肿瘤为壶腹部高级别癌，肿瘤形成片状、梁状及巢状，侵及壶腹部管壁；（右上）本例为大细胞型，瘤细胞仍有中等量胞质，细胞核增大，染色质粗糙，核仁显著。与肿瘤的神经内分泌分化相一致，免疫组化会表达神经内分泌标记Syn（左下）、CgA（中下）、INSM1（右下）。

迈新相关抗体

抗体名称	产品编号	克隆号	细胞定位
Synaptophysin	MAB-0742	MX038	胞质
CgA	MAB-0707	MX018	胞质
INSM1	MAB-1017	A-8	胞核