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诊/疗/规/范 风湿性疾病的发病机制、分类标准、靶向治疗、妊娠管理等方面进展日新月异，亟待将诊疗规范更新和统一。2021年，由中华医学会风湿病学分会编写的《风湿病诊疗规范（2021）》即将正式出版。“中华风湿病学”公众号“系统性红斑狼疮诊疗规范”，让您先睹为快！ 系统性红斑狼疮 诊疗规范 诊疗要点  · 系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种多系统受累、高度异质性的自身免疫性疾病，多系统受累临床表现和免疫学异常（特别是抗核抗体阳性）是SLE的主要特点，具有两个以上系统受累合并自身免疫证据的年轻女性应怀疑SLE。 · 目前普遍使用的SLE疾病分类标准包括：1997年ACR标准、2012年SLICC标准和2019年EULAR/ACR分类标准。 · SLE病情复杂多变，疾病活动度和严重性的正确评估是制订治疗方案和判断预后的重要依据。SLE确诊后可根据SLEDAI评分评估疾病活动度，其内容包括临床症状和实验室检查。 · SLE的药物治疗应该根据病情的轻重程度、器官受累和合并症情况，结合循证医学证据，制订个体化方案。 · 育龄期女性是SLE的主要发病人群，SLE患者妊娠后母婴并发症均高于普通人群。SLE患者应在疾病稳定的前提下考虑妊娠，并在整个过程中由风湿科和产科多学科协作管理。 三、诊断与评估 3.SLE疾病活动性和严重程度评估 SLE病情复杂多变，对疾病活动性和严重程度做出正确评估是治疗方案制订和预后判断的重要依据。疾病活动度最常用的评分体系为SLE疾病活动度指数（SLE disease activity index，SLEDAI），其中较为常用的版本为SLEDAI-2000（表4-3）。在活动性评价中，需要鉴别患者的临床症状是由活动性炎症还是药物治疗或感染所致，这将影响治疗决策。此外，在神经系统症状中，还需注意鉴别活动性炎症和血管栓塞所致的临床表现。虽然SLEDAI是目前最为广泛使用的疾病活动度评分，但其仍存在一定的局限性，对SLE疾病活动度的评估应当综合判断，不拘泥于活动性评分量表。
根据疾病的整体活动度，可将SLE疾病严重度分为轻度、中度和重度。轻度SLE通常指具有轻度临床表现、无重要脏器累及的患者，可表现为轻度关节炎、皮疹（范围＜9％体表面积）和无危及生命的血液系统累及，通常SLEDAI≤6分；中度SLE具有更多、更严重的临床表现，可有脏器受累，但尚无威胁器官功能或生命的表现，可表现为中重度关节炎、范围较大的皮疹、皮肤血管炎、浆膜腔积液等，通常SLEDAI在7～12分；重度SLE常危及器官功能或生命，表现为新月体性肾小球肾炎、神经精神狼疮、狼疮性肺炎、肠系膜血管炎、血小板减少（＜20×10⁹/L）、TTP或急性溶血，通常SLEDAI＞12分。 四、治疗与监测 1.治疗原则和目标 SLE的治疗原则是早期、个体化、多学科治疗，同时应充分考虑患者意愿以及医疗和社会成本。SLE治疗的短期目标为控制疾病活动、改善临床症状，达到临床缓解或低疾病活动度；长期目标为预防和减少复发，减少药物不良反应，预防和控制疾病所致的器官损害，实现病情长期持续缓解，降低致残率和病死率，提高患者的生活质量。 2.一般治疗 SLE的一般治疗包括患者教育、生活方式改变和辅助治疗。患者宣教的目的是帮助患者正确认识疾病，学会自我认识疾病活动的征象，从而提高治疗和长期规律随访的依从性。生活方式改变包括防晒、防寒、戒烟、适当体育锻炼、控制体重和补充维生素D。辅助治疗主要包括必要的疫苗接种、血压和血糖的药物控制以及在抗磷脂抗体阳性的患者中进行抗凝和抗血小板治疗。 3.SLE的药物治疗 SLE是一种具有高度异质性的疾病，药物治疗应该根据病情的轻重程度、器官受累和合并症情况，结合循证医学证据，制订个体化方案。 SLE的治疗药物包括糖皮质激素、抗疟药、免疫抑制剂和生物制剂。糖皮质激素的使用剂量和给药途径取决于器官受累的类型和疾病严重程度，在维持治疗中应尽可能使用小剂量糖皮质激素（泼尼松＜7.5mg/d或等效剂量的其他激素）治疗；所有无禁忌证的SLE患者均应长期接受羟氯喹治疗，接受羟氯喹治疗前进行眼科检查，高风险（长期服用和/或使用高剂量的羟氯喹、伴有肝肾疾病、同时使用他莫昔芬、有视网膜或黄斑疾病史、高龄等）的患者建议每年进行1次眼科检查，低风险的患者建议服药第5年起每年进行1次眼科检查；对激素联合羟氯喹治疗效果不佳或无法将激素的剂量调整至相对安全剂量以下的患者，建议启用免疫抑制剂（甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯）；伴有脏器受累者，建议初始治疗时即加用免疫抑制剂；经激素和/或免疫抑制剂治疗效果不佳、不耐受或复发的患者，可考虑加用生物制剂（如贝利尤单抗、泰它西普等）进行治疗。 （1）不同疾病严重程度的治疗 轻度SLE患者，予以羟氯喹或非甾体抗炎药（NSAIDs）控制病情，当上述药物无法控制病情时，可考虑使用小剂量激素治疗。 中度SLE患者，予以中等剂量激素[0.5～1mg/（kg·d）泼尼松或等效剂量的其他激素]进行治疗。中等剂量激素难以快速控制病情的中度SLE患者，在适当增加激素剂量的基础上，可联合使用免疫抑制剂作为激素助减剂。 重度SLE患者，予以标准剂量激素[1mg/（kg·d）泼尼松或等效剂量的其他激素]联合免疫抑制剂治疗，通常分为诱导缓解和维持治疗。对于威胁生命的狼疮危象（新月体性肾小球肾炎、神经精神狼疮、重症血小板减少性紫癜、弥漫性出血性肺泡炎、严重的肠系膜血管炎等），推荐使用激素冲击联合免疫抑制剂进行治疗，激素冲击治疗为静脉滴注甲基强的松龙500～1 000mg/d，通常连续使用3天为一个疗程，冲击治疗后改口服泼尼松0.5～1mg/（kg·d）或等效剂量的其他激素。免疫抑制剂常选用环磷酰胺。对于难治/复发性重症SLE，可考虑利妥昔单抗治疗。大剂量静脉注射免疫球蛋白（IVIG）可用于重症血小板减少性紫癜的急性期，IVIG一方面对SLE本身具有免疫治疗作用，另一方面具有非特异性的抗感染作用，可以对大剂量甲泼尼龙和环磷酰胺的联合冲击治疗所致的免疫力挫伤起到一定的保护作用。 （2）不同器官受累的治疗 1）皮肤受累：SLE皮肤受累的一线治疗包括局部用药（激素、钙调磷酸酶抑制剂）、抗疟药（羟氯喹）和/或全身用激素，在无反应或需要高剂量激素的患者中，可联合甲氨蝶呤、维A酸类、沙利度胺或吗替麦考酚酯。对于难治性或复发性皮疹，可使用贝利尤单抗。 2）骨骼肌肉受累：关节受累的患者，在激素和羟氯喹治疗的基础上，可采用NSAIDs作为一线治疗，对于NSAIDs不耐受、有禁忌证或者关节症状持续难治者，可联合甲氨蝶呤、来氟米特、环孢素等免疫抑制剂。 3）狼疮肾炎：详见“狼疮肾炎诊疗规范”章节。 4）神经精神狼疮：SLE导致的神经精神症状需要首先排除其他非原发病活动所致的神经精神症状，包括中枢神经系统感染、代谢因素与药物诱导因素等，可通过神经影像、脑脊液检查来辅助诊断，同时考虑危险因素（症状出现的类型和时间与SLE发病的相关性、患者年龄、非神经系统的狼疮活动情况、是否存在aPL。 由SLE所致的神经精神症状，需考虑鉴别是以免疫介导炎症病变为主还是以血栓性病变（如aPL相关）为主。对免疫介导的重度神经精神狼疮（NPSLE），可采用激素冲击治疗，效果不佳时可加用环磷酰胺，部分难治性病例可考虑使用利妥昔单抗治疗。针对动脉粥样硬化血栓形成或aPL相关症状，需进行抗血小板或抗凝治疗（调整INR 2～3）。此外，NPSLE治疗中强调在控制原发病的基础上积极对症治疗，对于严重的精神症状需进行抗精神病药物治疗，对癫痫发作者需要抗癫痫治疗。 5）血液系统受累：SLE相关免疫性血细胞减少较为常见，当出现免疫性血小板减少和自身免疫性溶血性贫血时，建议使用高剂量激素[泼尼松1～2mg/（kg·d）]，并启用免疫抑制剂（吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤或环孢素）治疗。严重的免疫性血小板减少的治疗包括激素冲击治疗和/或联合IVIG（尤其是对于有活动性出血、存在大剂量激素应用禁忌证或者需要短期内迅速提升血小板数量的患者），当治疗后血小板上升至50×10⁹/L时续贯免疫抑制剂治疗，若为难治性或复发性病例，可考虑利妥昔单抗作为二线治疗，若治疗应答仍不佳（血小板计数＜50×10⁹/L），可考虑血小板生成素（thrombopoietin，TPO）激动剂或脾切除作为三线治疗。 噬血细胞综合征是SLE较为罕见但致命的并发症，大剂量糖皮质激素冲击为其一线治疗，应答不充分的患者可加用环孢素或阿那白滞素治疗；对于严重活动性疾病或累及中枢神经系统的患者，小剂量依托泊苷（50～100mg/m²，每周1次）具有一定的疗效。 6）肺动脉高压：对于活动性SLE出现肺动脉高压（pulmonary arterial hypertention，PAH）相关症状（乏力、活动后气促、心悸、晕厥、胸痛和咯血等）的患者尽快完善经胸超声心动图检查以筛查PAH，筛查阳性者需经右心导管检查明确诊断。SLE合并PAH的患者推荐达到SLE疾病缓解和PAH临床达标的双重达标。SLE疾病活动且PAH未临床达标者（无右心衰竭临床表现且影像学右心结构和功能正常），需积极治疗SLE活动，建议使用高剂量激素和免疫抑制剂（环磷酰胺、吗替麦考酚酯等）；SLE已缓解而PAH未达标者，通常在SLE维持治疗的基础上加强PAH的靶向治疗（如不同作用机制的靶向药物联合治疗），靶向治疗药物包括内皮素受体拮抗剂、前列环素类似物、5型磷酸二酯酶抑制剂和鸟苷酸环化酶激动剂。 7）肺部受累：弥漫性出血性肺泡炎常出现在疾病高度活动的患者中，大部分患者表现为咯血和呼吸困难，部分患者起病可无咯血，支气管镜有助于明确诊断。该病进展迅速、预后较差，在排除感染后需尽快应用大剂量激素冲击治疗，可联合IVIG和血浆置换，其他治疗包括氧疗、控制感染和支持治疗，必要时机械通气。SLE相关肺间质病变通常对激素治疗具有应答，可选择环磷酰胺或吗替麦考酚酯作为免疫抑制剂，维持期治疗可选择吗替麦考酚酯或硫唑嘌呤。 8）心脏受累：SLE相关心包炎通常对中等剂量激素[泼尼松0.5mg/（kg·d）]具有应答，少数重症心包炎需要使用大剂量激素冲击治疗，另可加用秋水仙碱治疗。心肌炎较为罕见，严重影响心脏功能者需要采用大剂量激素冲击联合环磷酰胺治疗。SLE患者出现瓣膜病变时，需在有创操作前进行预防性抗感染治疗，以减少感染性心内膜炎的发生率。此外，羟氯喹的罕见不良反应为肥厚型心肌病或限制型心肌病伴或不伴心脏传导系统病变，病情严重且预后较差，需早期识别并及时停药。 9）消化系统受累：SLE相关腹膜炎和腹水，通常对中等剂量激素应答良好，免疫抑制剂可选择环磷酰胺或硫唑嘌呤。严重的肠系膜血管炎不积极治疗会引起肠道穿孔，常需大剂量激素[大于泼尼松2mg/（kg·d）]甚至冲击剂量激素（甲基强的松龙500～1000mg/d）治疗，并予低分子量肝素（low molecular weight heparin, LMWH）抗凝，禁食、加强肠外营养支持，注意水、电解质、酸碱平衡，预防感染，避免不必要的手术探查。一旦并发肠坏死、穿孔、中毒性肠麻痹，应及时手术治疗。 4.SLE的随访管理 SLE患者应进行规律随访，对处于疾病活动期的患者，每月随访1次并进行疾病活动度评估；对处于疾病稳定期的SLE患者，每3～6个月随访1次并进行疾病活动度评估。如果出现疾病复发，应按照疾病活动处理。随访时，需对患者就以下方面进行评估： （1）SLE疾病活动性 评估患者症状和体征、血尿常规、24小时蛋白尿定量、肝肾功能、dsDNA抗体、补体等，可采用相关量表（如SLEDAI-2000）进行评估。 （2）药物毒性 激素和免疫抑制剂长期使用会导致一定的药物不良反应，通过症状、体格检查和实验室检查进行监测，并对患者所使用的特定药物的常见毒性进行特别关注。 （3）SLE常见合并症和处理 1）抗磷脂综合征：SLE患者合并抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）时，根据是否存在高风险aPL特征以及既往血栓/产科并发症病史对患者进行分层处理。 高风险aPL特征指：存在狼疮抗凝物（间隔至少12周出现2次或以上阳性），或存在2种或3种aPL阳性，或存在持续高滴度aPL。中高滴度aPL指抗心磷脂抗体IgG＞40GPL，或IgM＞40MPL；抗β₂糖蛋白抗体IgG或IgM＞第99百分位数。 对于无血栓或产科并发症的SLE患者合并高风险aPL特征时，建议低剂量阿司匹林（50～100mg/d）预防治疗；对于第一次发生血栓的APS患者，予以华法林治疗并调整INR至2～3，治疗3～6个月；对于反复血栓形成的APS患者，建议长期抗凝。 2）感染和疫苗接种：SLE患者的感染风险显著增高，目前感染已成为我国SLE患者死亡的首位病因。SLE治疗和随访期间，应及时评估可能的感染风险，包括高龄/衰弱、糖尿病、肾脏受累、免疫抑制/生物制剂和激素的使用，同时采取一般预防措施（包括疫苗接种）和通过多种途径早期识别和控制感染。 SLE患者接种疫苗应遵循的原则包括：尽可能在疾病稳定时接种疫苗；在计划进行免疫抑制治疗，特别是B细胞清除治疗前进行疫苗接种；应接种灭活疫苗，避免使用减毒活疫苗。推荐SLE患者接种流感疫苗、肺炎球菌疫苗；高风险SLE患者接种甲型肝炎、乙型肝炎和带状疱疹疫苗；推荐SLE患者根据普通人群指南进行人乳头瘤病毒（HPV）疫苗接种。 3）心血管疾病：SLE患者是心血管疾病的高危人群，应定期评估心血管疾病传统及疾病相关危险因素；传统危险因素包括吸烟、体重、血压、血脂、血糖等，疾病相关危险因素包括病情持续活动、病程延长、中/高滴度aPL、肾脏受累（尤其是持续性蛋白尿和/或GFR＜60ml/min）和长期使用激素。根据上述风险评估，可采取与一般人群相同的预防策略，包括低剂量阿司匹林和/或降脂药物。 5.SLE的生育管理 育龄期女性是SLE的主要发病人群，SLE患者合并妊娠时发生母体和胎儿不良事件的概率高于普通人群，主要危险因素包括：SLE病情活动/复发，尤其是活动性LN、LN病史和抗磷脂抗体阳性或合并APS。但是，SLE并非妊娠的绝对禁忌证，当患者病情稳定至少6个月，激素使用量为泼尼松15mg/d（或相当剂量）以下，无重要脏器损害，停用可能致畸的药物至足够安全的时间后可考虑妊娠。 SLE患者妊娠管理需要风湿科和产科多学科协作，患者在计划妊娠前需进行充分SLE疾病评估和正在使用药物的妊娠安全性（妊娠期安全的药物包括小剂量泼尼松、硫唑嘌呤、柳氮磺砒啶、羟氯喹、环孢素）评价，同时进行aPL检测（包括狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体和抗β₂糖蛋白）和抗Ro/SSA、抗La/SSB抗体检测。羟氯喹可以减少母婴并发症的发生，如无禁忌，建议在整个妊娠期间持续使用。 对于抗aPL阳性但不符合抗磷脂综合征的SLE患者，从计划妊娠开始使用小剂量阿司匹林（50～100mg/d）治疗并维持整个孕期，同时继续羟氯喹治疗；合并产科抗磷脂综合征的患者，加用低分子量肝素LMWH治疗，LMWH剂量和妊娠期维持时间应根据患者临床特征进行个体化处理。对于妊娠前或妊娠早期已确诊合并产科抗磷脂综合征的患者，妊娠期aPL抗体滴度变化不作为药物剂量调整或停药的依据。产褥期，根据患者血栓危险因素继续使用6～12周LMWH治疗。 抗Ro/SSA和/或抗La/SSB抗体阳性者，在孕期应密切检测胎儿超声心动图以筛查胎儿心脏传导阻滞情况。建议上述SLE患者在妊娠16～24周每2周监测1次胎儿超声心动图；若无异常，在24周后每4周监测1次胎儿超声心动图。如果发现胎儿心脏一、二度房室传导阻滞，可使用地塞米松（4mg/d）进行治疗直至终止妊娠，并建议37周时终止妊娠。 SLE患者如果妊娠期出现疾病活动，应当积极控制病情，可考虑激素加量以及联合妊娠期安全的免疫抑制剂治疗。根据病情活动程度选择激素剂量，使用大剂量糖皮质激素的时间应尽量短，以控制病情为宜，并尽快将泼尼松的剂量减至15mg/d以下。如果病情需要加用免疫抑制剂，尤其是肾脏病变严重需要进行免疫抑制治疗时，可使用硫唑嘌呤、环孢素或他克莫司。若疾病活动无法得到控制，应当考虑终止妊娠。 编写组： 刘 毅 四川大学华西医院 沈 南 上海交通大学医学院附属仁济医院 赵 毅 四川大学华西医院 段利华 江西省人民医院 宋立军 山东大学齐鲁医院 刘 艺 四川大学华西医院 曾小峰 北京协和医院 编辑组： 耿研、王立、张文、张卓莉、赵岩 中华医学会风湿病学分会 最新《风湿病诊疗规范（2021）》将陆续推出，请持续关注“中华风湿病学会”官方公众号 |
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