详细解读乳酸代谢在生理过程及多种疾病中的作用

前   言   

1780年，瑞典一位药物化学家在酸牛奶中发现了乳酸。之后，人们认为乳酸是导致延迟性肌肉酸痛（DOMS）的元凶（当然现在逐渐发现乳酸盐堆积与酸痛并无因果关系）。20世纪90年代，Warburg首次发现肿瘤细胞的代谢转变为有氧糖酵解，产生乳酸。在许多非癌症疾病中也存在Warburg效应。因此，人们以前认为乳酸是缺氧条件下的一种代谢废物，具有多种有害影响。随着乳酸穿梭假说的发现，人们逐渐确定乳酸是一种系统代谢的重要信号调节分子。乳酸能促进组蛋白赖氨酸残基修饰，在炎症和癌症中起重要作用。本文将概述乳酸在生理、病理过程及各种疾病中的作用 [1]。

作者 | 梨子君

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乳酸的产生、清除和稳态

乳酸主要的生成途径依赖于糖酵解。当对氧气和ATP的需求超过细胞供应时（如剧烈运动和感染时），乳酸生成会增加，以补偿三羧酸循环（TCA）抑制后ATP的缺乏。具体过程为细胞质中的葡萄糖通过一系列经典的催化反应转化为丙酮酸，之后丙酮酸不进入线粒体氧化，而是依赖乳酸脱氢酶（LDH）直接还原为乳酸。除了糖酵解，谷氨酰胺分解代谢是癌细胞中乳酸的另一来源[2]。谷氨酰胺通过氨基酸转运蛋白进入细胞质，依次转化为谷氨酸、α-酮戊二酸进入TCA循环。之后，谷氨酰胺衍生的碳转化为草酰乙酸、苹果酸、NADPH和丙酮酸，丙酮酸为乳酸的来源。

血清内乳酸的积累会导致乳酸中毒，因此，乳酸需要迅速从组织和循环中代谢清除，这需要借助丙酮酸脱氢酶（PDH）催化丙酮酸以乙酰-CoA的形式进入TCA循环，从而实现不可逆的乳酸清除。此外，乳酸积累可激活肝脏和骨骼肌细胞中的糖异生，通过此途径，乳酸转化为葡萄糖并释放到血液中（图1）。

图1：乳酸代谢与乳酸化

MCT是溶质载体家族16（SLC16）中的一类跨膜乳酸转运体，在多种组织中表达。在生理条件下，MCT1-4系统促进乳酸在糖酵解细胞和氧化细胞之间的穿梭，这是维持不同组织内乳酸稳态的关键（图2）。MCT1的异常表达或失活与多种疾病相关，包括乳酸转运的症状性缺乏（SDLT）、家族性高胰岛素低血糖症（HHF7）和单羧酸转运体1缺乏（MCT1D）。更重要的是，MCT1、MCT2和MCT4等参与糖酵解肿瘤细胞和氧化肿瘤细胞之间的协同代谢，从而促进肿瘤的发生和发展，其高表达与癌症密切相关。

乳酸受体GPR81是细胞膜上的G蛋白偶联受体（GPR）之一，在脂肪组织、肾脏、骨骼肌、中枢神经系统、心脏和其他器官和组织中高度表达。研究发现，GPR81介导乳酸诱导的能量代谢、脂肪分解、神经保护和炎症调节等生物过程。

图2：乳酸参与各种生理和病理过程

02

乳酸在生理过程中的作用

1）能量调节

传统观点认为乳酸是厌氧条件下快速能量生产的次要副产品。随着研究进展，乳酸不再被标记为废物，而被认为是葡萄糖代谢的参与者，循环乳酸是葡萄糖的补充来源，当血糖水平不足时可满足大脑兴奋性活动。在没有葡萄糖的情况下，乳酸可以直接支持突触传递和神经元活动。TCA循环中乳酸的浓度高于其他能量物质，乳酸是TCA循环的主要燃料。在肺癌和胰腺癌的TCA循环中，乳酸的贡献大于葡萄糖。乳酸还基于外源和内源乳酸的量反馈抑制糖酵解，参与能量调节。此外，已发现乳酸可激活多种细胞内质网释放Mg2+，从而促进线粒体Mg2+的生成（图2）。

2）参与氧化还原

能量代谢基于连续的氧化还原反应。作为一种重要的代谢底物，乳酸是一种细胞、组织间氧化还原信号分子，为许多组织的氧化代谢提供能量，并有助于维持氧化还原内稳态及整个生物体的完整性。细胞质LDH和线粒体ETC复合物I是NADH氧化为NAD+的主要驱动因素。

首先，乳酸的产生和去除可以维持电子通量。在乳酸生成丙酮酸的过程中，NADH被氧化为NAD+和H+。高浓度的乳酸被证明会增加NADH/NAD+比率，导致GAPDH和PGDH活性受到抑制。其次，作为线粒体氧化呼吸的调节器，乳酸控制氧化还原平衡。当需氧糖酵解细胞中支持氧化的NAD+需求超过ATP周转速率时，NAD+在有限的线粒体呼吸条件下再生。此时，细胞倾向于进行糖酵解，这会导致NAD+/NADH比率增加，作为响应，PDH激活，增加丙酮酸氧化，从而减少乳酸积累并降低NAD+/NADH比例。当线粒体ETC功能失调时，细胞内NADH/NAD+比率增加，乳酸/丙酮酸（L/P）比率以反应性方式增加。乳酸氧化酶（LOX）和过氧化氢酶（CAT）及时将细胞外乳酸不可逆转化为丙酮酸，细胞内NADH/NAD+比率趋于正常，ATP生成增加。再次，神经元摄入的乳酸增加会促进活性氧（ROS）的产生，增强线粒体能量代谢，并在神经元中产生氧化状态，最终导致轴突变性。最后，乳酸的细胞间转运对于维持氧化还原状态至关重要。MCT1和MCT4活性抑制及持续的乳酸外流导致细胞内酸化，从而抑制LDH，导致NAD+再生受阻、ATP耗竭直至细胞死亡。

3）调节脂肪酸代谢

脂肪酸合成代谢对细胞膜的结构和功能、能量储存和信号转导都是必不可少的。据报道，在炎症环境中，乳酸的大量积累促进细胞内脂肪酸的合成代谢。因为乳酸可以补充脂肪酸合成所必需的乙酰辅酶a。具体来说，乳酸可增加脂肪酸合成关键酶——乙酰辅酶a羧化酶（ACC）的激活，还可以上调CD4+ T细胞中乳酸转运体SLC5A12的表达。神经胶质细胞产生的乳酸可以被运输到神经元中，通过介导ROS的产生促进脂肪的形成。

乳酸也能抑制脂肪酸分解代谢。研究发现，运动过程中循环乳酸的积累与脂肪氧化成反比；COVID-19急性后遗症患者在运动过程中出现明显的β-氧化障碍和血液中乳酸积累。乳酸对脂肪酸氧化的影响不是单方面的。在炎症应激反应中，脂肪酸氧化产生的乙酰辅酶a可以通过非酶乙酰化促进糖酵和乳酸的形成。

4）乳酸穿梭

乳酸穿梭理论主要描述乳酸在细胞内和细胞间的穿梭，概括了乳酸跨膜迁移的全过程。乳酸穿梭的概念于1985年被提出并系统解释。该理论认为，在运动开始时，乳酸迅速产生并在肌肉细胞中积累，其中一些乳酸进入组织内化并被邻近的细胞氧化，其余的乳酸进入血液循环系统，并被运送到心脏、肝脏和肾脏，成为氧化能量产生和糖异生的基质。Brooks和他的团队解释了在乳酸穿梭理论的形成和验证过程中乳酸的重要作用。

乳酸穿梭理论适用于多种实际领域，如运动营养和酸中毒、创伤性脑损伤、血糖维持、炎症减轻、心衰、心肌梗死、认知增强等，而乳酸穿梭的失调则会破坏代谢的灵活性，支持肿瘤的发生。肿瘤微环境中，乳酸在不同细胞群间的穿梭是肿瘤生物学领域的一个新现象。

5）乳酸化修饰

芝加哥大学的Yingming Zhao使用高效液相色谱（HPLC）-串联质谱（MS/MS）检测人类MCF-7细胞中的核心组蛋白发现，三种蛋白水解肽的赖氨酸残基的质量变化与赖氨酸ε-氨基中添加一个乳糖基引起的质量变化相同 [3]。这项研究首次证明了组蛋白赖氨酸乳酸化（Kla）修饰的存在，并表明Kla是一种发生在乳酸衍生蛋白翻译后的新型表观遗传修饰。令人惊讶的是，许多研究表明组蛋白Kla在缺氧、干扰素（IFN）-γ、脂多糖（LPS）或细菌刺激的细胞中的基因启动子上积累，从而产生乳酸，直接调节基因表达（图1）。在受刺激的M1巨噬细胞极化后期，M2样基因启动子上组蛋白Kla显著增加，提示组蛋白Kla可能促进巨噬细胞从炎症表型向稳态表型的切换。近期发现AD、肿瘤等与Kla有关（表1）。

表1：细胞系和疾病中的乳酸化修饰

02

乳酸与各种疾病

乳酸代谢与炎症反应、记忆形成与神经保护、损伤修复、缺血性损伤、肿瘤生长和转移等多种病理过程息息相关（表2）。

表2：乳酸与相关疾病

作为一种免疫系统调节剂，乳酸似乎具有相互矛盾的潜在促炎和抗炎功能。近年来的研究证实乳酸对急性炎症有抑制作用。在单核巨噬细胞中，乳酸可抑制许多炎性细胞因子的产生，诱导抗炎的M2型巨噬细胞极化 [4]；在肥大细胞中，乳酸可以抑制其激活的早期（钙动员和脱颗粒）和晚期（趋化因子/细胞因子释放）阶段。在结肠炎、急性肾损伤模型中均证明，局部给药乳酸可能是急性炎症疾病的潜在治疗方法之一。但是，乳酸也会促进慢性炎症、增加纤维化、促进血管生成和伤口愈合。在TME中，乳酸调节巨噬细胞和淋巴细胞功能，抑制肿瘤免疫。

乳酸不仅是大脑中的能量基质，还对长期记忆形成和认知功能的维持具有一定的作用。乳酸可作为信号分子与脑中的受体GPR81结合，减轻兴奋性损伤，参与全脑代谢和功能调节。作为组织缺氧的产物，乳酸本身可以作为组织灌注不足的指标。在临床上，血清乳酸的测定对缺血性损伤患者的治疗具有非常重要的指导作用 [5]。另外有证据表明，乳酸治疗在缺血性脑损伤中发挥神经保护作用。

乳酸和乳酸介导的GPR81信号通路的激活促进了肿瘤发展的多个方面，包括细胞增殖、侵袭、血管生成、免疫耐受和免疫细胞逃脱监视。乳酸信号通过细胞表面受体GPR81，该过程独立于MCT、质子和细胞葡萄糖代谢。研究表明，肿瘤细胞分泌的乳酸可以激活肿瘤细胞上的GPR81，产生致癌表型；也可以激活TME中非肿瘤细胞上的GPR81，促进肿瘤生长，如激活树突状细胞上的GPR81，从而阻止肿瘤特异性抗原的呈递 [6]。TME中的乳酸刺激内皮细胞激活和血管生成、促进癌症相关成纤维细胞I型胶原合成和MMPs表达增加，导致肿瘤侵袭增强。乳酸调节的pH对肿瘤细胞的生存和增殖至关重要，较低的细胞外pH值已被证明会损害CD8+和CD4+T淋巴细胞的功能，包括细胞毒性的激活、趋化动力和增殖。活化的T细胞和肿瘤细胞都依赖糖酵解代谢，都必须排泄乳酸以避免细胞内酸化。

结  语

目前，乳酸已被用于肿瘤诊断的生物标志物，针对乳酸治疗肿瘤的研究正在进行（表3）。随着在蛋白质信号转导和翻译后修饰方面的探索，乳酸有望成为治疗慢性心血管疾病、神经损伤、炎症性疾病和肿瘤的有价值靶点。

表3：靶向乳酸的药物

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[3] Zhang D, Tang Z, Huang H, et al. Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation.Nature. 2019;574(7779):575-580. doi:10.1038/s41586-019-1678-1.

[4] Zhang J, Muri J, Fitzgerald G, et al. Endothelial Lactate Controls Muscle Regeneration from Ischemia by Inducing M2-like Macrophage Polarization.Cell Metab. 2020;31(6):1136-1153.e7. doi:10.1016/j.cmet.2020.05.004.

[5] Theodoraki K, Arkadopoulos N, Fragulidis G, et al. Transhepatic lactate gradient in relation to liver ischemia/reperfusion injury during major hepatectomies.Liver Transpl. 2006;12(12):1825-1831. doi:10.1002/lt.20911.

[6] Roland CL, Arumugam T, Deng D, et al. Cell surface lactate receptor GPR81 is crucial for cancer cell survival.Cancer Res. 2014;74(18):5301-5310. doi:10.1158/0008-5472.CAN-14-0319.

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