【原】政策利好下，中国的连续制造走到哪儿了？

要说提名引领制药工业未来的“新兴”技术有哪些？“连续制造”势必榜上有名。药品连续制造作为最重要的新兴技术之一，其在工艺安全、操作效率、规模扩大的一致性、上市速度等方面均有巨大潜力。

目前，国内外学界、业界和监管机构正在对这一新技术话题展开大规模的研究、试验、实践与思考。

• 2022年6月，美国正式批准了设立国家药品连续制造卓越中心（NCE），并鼓励FDA与顶尖大学合作创造国家连续制造卓越中心；

• 2022年6月，南京三迭纪公司的首个3D打印药品T19获得国家药监局的药物临床试验批准；

• 2023年2月，在欧洲药品管理局（EMA）发布的质量创新小组（QIG）2023 年工作计划中，提出了“连续制造”为 2023 的重点关注领域

• 2023年3月，我国国家药监局药审中心关于发布《化药口服固体制剂连续制造技术指导原则（试行）》的通告（2023年第19号）；5月，征求《Q13：原料药和制剂的连续制造》实施建议和中文版意见；

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政策护航 连续制造未来可期

国内首个针对制剂连续制造技术指导原则落地！

值得关注的是，上半年，国家药监局药审中心发布的《化药口服固体制剂连续制造技术指导原则（试行）》通告（2023年第19号），意味着我国药品连续制造进入实质性推动阶段，国内第一个申报口服固体制剂连续制造的药品品种即将出现。

其实早在2018年，国际人用药品注册技术协调会（ICH）为了推进连续制造技术在各地区的法规评价和监督一致性，开启了连续制造指南计划，我国作为ICH成员积极响应，CDE于2021年10月发布了ICH指导原则《Q13：原料药和制剂的连续制造》征求意见的通知。

而后，2022年年末，ICH正式发布Q13《原料药和制剂的连续制造指南》定稿版，这意味着我国已得到更明确的监管指南支持，未来连续制造指南或要落地！那么，关于《化药口服固体制剂连续制造技术指导原则（试行）》，可以理解为ICHQ13在中国适用前的先锋队。

此外，对于想要抓住连续制造红利的药企来说，不但需要提前明确我国连续制造药品的审评审批工作重点，吃透相关技术指南或标准以及充分借鉴和学习国外连续制造药品的审评思路，还要深入理解制药连续制造技术的优势和挑战，这样才能在拥抱连续制造前沿技术的同时，实现降本增效！

连续制造究竟有何实力

获国内外广泛认可？

一直以来，制药行业以批生产模式为主，即药品以离散的、基本上孤立的顺序步骤制造。而连续制造作为一种新兴技术，从投料到出产成品，可以实现24小时连续运行不间断生产。

相较于批生产模式，采用连续制造的方式可以真正地使药品生产制造过程更可信和高效，某些情况下，可以使生产时间从一个月缩短至几天。

2022年，FDA的药品评审与研究中心发表了一篇关于连续制造和传统批生产对比的文章，选取了2015-2020年间获批的5款连续制造的口服固体制剂（速释制剂）和获批的约134款传统批生产的口服固体制剂（速释制剂）进行对比。结果显示，相比于批生产药品，连续制造药品的评审时间平均快9个月，产品上市时间快12个月！

连续制造在安全性、效率以及成本方面亦有显著优势，该技术不但可以减少工业污染，用更少的能源创造更大的价值，还可有效解决危险化学品合成过程中的安全问题。例如，一般情况下，连续制造中的物料在密闭管道中输送，可以隔绝物料粉尘和环境的接触，甚至可以使用惰性气体进行输送，极大的降低粉尘爆炸的风险。

除此之外，连续制造还可以通过精准的工艺控制以及“质量源于设计”理念的实施来减少生产故障、拒绝残次品，为药品的高质量提供强有力保障。例如，许多制药企业在生产过程中使用PAT可加速放行测试时间，进而达成以下产品实现目标：

多个连续制造相关技术下的药品获批

连续制造红利正在释放

不难看出，在各国监管机构的推动、鼓励以及制药行业自身发展需要的驱动下，连续制造的潜在技术优势逐渐凸显。实现连续制造，对于药企来说，是一种新的趋势，新的未来。

自2015年，美国FDA首次批准连续生产工艺申请以来，越来越多的国内外制药企业开始尝试应用连续制造相关技术。目前已经拥抱连续制造的大多数药企不但产品质量保障水平得到显著提高、生产效能大幅改善，而且带来了药品销量的提升。

据相关报道，截至2021年底，国外获批使用连续生产工艺的口服固体制剂的上市品种有9个，共有16个药品连续制造批准文号。其中，2015年，福泰制药（Vertex）公司开发的治疗囊性纤维化药物Orkambi成为首个使用连续压片工艺获批的药物，在2019年销量达到13.3亿美元；礼来的Verzenio同样应用了连续制造技术，在2020年销量额达到9.1亿美元！

与此同时，原来人工化的、批生产模式的生产线也可改造成连续制造生产线。2016年，美国强生公司出品的艾滋病药物 Prezista 600mg片剂得到首个从批次制造变更成连续制造过程的新药补充批准。

强生公司采用连续直接压片的连续生产工艺，原物料通过真空输送到进料器、混合、压片和包衣的系统，过程分析技术( PAT) 实时控制产品的混合均匀度及含量均匀度。同是1000 kg的产品需求，与批次生产相比，连续制造把生产时间从13天缩短至2天内，且设施面积仅占传统批次生产的一半，测试和放行时间也从30天缩短至5天。这背后的显著经济效益不言而喻。

在礼来公司的Verzenio和辉瑞公司的Cibinqo已在国外生产上市，又被我国国家药品监督管理局（NMPA）批准以连续制造方式生产获批上市后，双方公司为我国轻松建立了复制式生产线，这意味着，原研公司可利用连续制造优势（即具备小型化、模块化、智能化、模型化、集成化的特点），轻松助力生产商扩大生产规模以满足市场需求！

中药连续制造 弥补技术短板

虽有众多挑战 但迈出不少重要步伐

当然，连续制造技术在中药生产过程中也展现出一定发展潜力。虽然目前尚无中药生产全链条的连续化制造应用，但部分药企已突破传统的工艺单元制造设备的理念，从单元设备开始就实现物料的连续化生产。

在提取和制剂环节，一些常见的单元装备本身即是连续性装备，如隧道式干燥灭菌、高速滴丸、喷雾干燥、干法制粒、塑制法制丸、高速压片、胶囊填充等，既实现空间节约又能够集成控制。

其中，GEA 设计开发的 ConsiGma™ 连续高剪切制粒与干燥生产线，可连续生产药物颗粒，不会因启动和停机产生时间浪费。

一般，片剂开发与制造的放大生产具有高风险性，且耗时、费钱。由于批量大小的决定因素不是处理容器的容积，而是运行时间，GEA通过设置可以在不改变处理条件的情况下改变批量大小，无需进行扩展。

在中药饮片加工环节，部分药企也探索出根据不同药用部位进行饮片加工的联动生产线，该系统是原有设备的升级，比原有设备更加合理、科学规范。

据了解，对于常见的根茎类中药材，蔡宝昌教授课题组自主开发的中药材产地加工洗切烘联动线可基本实现联动生产，不仅可以保证中药饮片的质量，而且极大的提高了生产效率。该研究成果已在海善制药、南京海源等公司广泛应用。自项目产业化以来，截止到2020年4月已累计实现销售收入14.51亿元，创造效益8294.6万元！

再例如，在中药原粉灭菌方面，《药品GMP认证检查评定标注》中第7023条规定；“直接入药的药材粉末，配料前应做微生物检查”，中药材粉末符合微生物限度要求方可入药。而生产过程中往往会因中药粉含有超标的细菌和霹菌，造成生产返工甚至停产的现象，最终导致损失严重。

相反，连续制造下的过热蒸汽瞬间灭菌技术便能很好的解决中药粉中的细菌和霉菌的菌落数，是目前最佳的选择，具有可连续操作、时间短、效率高、对热敏性成分影响少等优点。

综上所述，拥抱连续制造新技术，破解技术封锁、攻克关键技术难题、掌握审评的关键技术要求，做好连续制造药品的研发与生产，对于药企来说，是一种新趋势，新未来！

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