根据 1b/2 期研究(NCT04276493)的数据，新型 HER2 靶向双特异性抗体 zanidatamab (ZW25) 与多西紫杉醇联合使用，作为晚期 HER2 阳性乳腺癌患者的一线治疗，显示出疗效和可控的安全性。
Zanidatamab 是一种靶向 HER2 的双特异性人源化抗体，针对 HER2 的近膜结构域 （ECD4） 和二聚化结构域 （ECD2）。与曲妥珠单抗（赫赛汀）相比，该药物同时结合 HER2 上的两个不同位点，这种独特的设计产生了多种作用机制，包括双重 HER2 信号阻断、抗体结合增加、受体聚集和从细胞表面去除 HER2，以及有效的效应子功能。此前，Zanidatamab与化疗联合使用时，在晚期 HER2 阳性乳腺癌和 HER2 阳性胃/胃食管交界处腺癌患者中表现出抗肿瘤活性和可控的安全性。
这项开放标签、多中心、1b/2 期试验招募了患有不可切除、局部晚期、复发或转移性 HER2 阳性乳腺癌的患者，这些患者在晚期环境中未接受过全身化疗或生物治疗。每 3 周一次静脉注射 75 mg/m2 多西紫杉醇外，患者还接受队列 A（n = 10）剂量为 30 mg/kg 的Zanidatamab（n = 10）或队列 B（n = 27）剂量为 1800 mg 的Zanidatamab，直至疾病进展或无法耐受毒性。患者平均接受 13 个（范围：1-37）个周期的治疗。第 6 周期后是否继续使用多西紫杉醇由研究者决定。共同主要终点是 ORR 和不良反应 (AE)/严重 AE。次要终点包括 DOR、DCR、PFS 和总生存期。在 1b/2 期试验中所有可评估安全性的患者 (n = 37) 中，中位年龄为 55.0 岁（范围为 33-80 岁）。患者的 HER2 状态为免疫组织化学 (IHC) 3+ (86.5%) 或 IHC 2+/荧光原位杂交阳性 (13.5%)。大多数患者患有激素受体阳性疾病（56.8%），并且没有脑转移（94.6%）。值得注意的是，43.2% 的患者既往接受过抗癌全身治疗，包括（新）辅助抗 HER2 治疗 (21.6%)、曲妥珠单抗 (21.6%) 和帕妥珠单抗 (Perjeta；2.7%)。中位随访时间为 15.5 个月（范围为 1.1-29.3），可评估疗效的患者 (n = 33) 的客观缓解率 (ORR) 为 90.9%（95% CI，75.7%-98.1%）。中位缓解持续时间 (DOR) 不可估计（NE；95% CI，12.1-NE）。疾病控制率（DCR）为97.0%（95% CI，84.2%-99.9%）；6 个月和 12 个月无进展生存 (PFS) 率分别为 93.9%（95% CI，77.9%-98.4%）和 73.3%（95% CI，50.7%-86.7%）。其他数据显示，A 组中可评估疗效的患者 (n = 8) 的 ORR 已确认达到 100.0%（95% CI，63.1%-100.0%）。B 组患者 (n = 25) 的 ORR 为 88.0%（68.8% vs 97.5%）。每个队列中的一名患者获得了完全缓解。B 组中的 2 名患者 (8.0%) 病情稳定，1 名患者病情进展 (4.0%)。队列 A 的中位 DOR 为 12.4 个月（95% CI，5.5-NE），队列 B 的中位 DOR 为 NE（95% CI，12.1-NE）。常见的 3 级或以上 TRAE 包括中性粒细胞计数减少（70.0% 与 40.7%）、腹泻（30.0% 与 0.0%）、贫血（10.0% 与0.0%），白细胞计数减少（0.0% vs 25.9%）。Zanidatamab将有望改写HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗方案。
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