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国际脑血管病杂志 作者：高犇 刘静 闫朝阳 等 内囊预警综合征（capsular warning syndrome, CWS）是指24 h内发作至少3次的短暂性、刻板样、局灶性运动和（或）感觉症状，累及偏侧面部、上肢及下肢中的2个及以上部位，无皮质功能受损表现（如失用、失语、忽视等）的临床综合征。 内囊预警综合征（CWS）临床表现主要以运动障碍为主，可伴有感觉或构音障碍，发作间期正常。发作时间不固定，有数秒亦有长达数小时。既往研究表明，CWS后7 d内进展为脑梗死的风险高达60%。高危因素包括：ABCD2评分较高、内囊穿支侧支代偿较差、载体动脉斑块负荷及强化程度较高等。 CWS的具体发病机制复杂，与穿支动脉病变、梗死周围去极化、血流动力学改变等因素有关。 对于CWS的治疗目前仍未达成共识，虽然已有关于静脉溶栓、双联抗血小板以及替罗非班治疗的报道，无论单独使用一种方案还是联合应用几种方案，在有效遏制其症状反复发作及病情进展方面的作用尚不明确。在急性期静脉注射替罗非班，然后在亚急性期双联抗血小板治疗，可能是一种安全有效的治疗策略。我们报告了2例CWS患者的诊疗过程。 患者女性，45岁，因'一过性左侧肢体无力和构音障碍40 min'于2022年8月21日17:40就诊于威海市立医院。就诊前40 min休息时突发左侧肢体无力、言语不清，约25 min后症状自行完全缓解。既往有高血压病史，平日血压140~150/90~100mmHg。在就诊过程中，约17:50再次发作左侧肢体无力、言语不清。体格检查：左上肢血压142/88mmHg，右上肢血压156/98mmHg，心、肺、腹部未见明显异常。神经系统查体：轻度构音障碍，左侧鼻唇沟浅，伸舌左偏，左侧肢体肌力3级，病理征未引出。美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分7分，头颅CT未见异常。18:00应用阿替普酶进行标准方案静脉溶栓治疗（0.9 mg/kg），18:20症状完全缓解。20:00患者再次出现左侧肢体无力、言语不清，NIHSS评分8分（构音障碍1分，左侧中枢性面舌瘫2分，左上肢3分，左下肢2分），20:25完全缓解。急诊MRI示右侧壳核局部、右侧脑室周围弥散加权成像（DWI）呈稍高信号（图1A、B），磁共振血管成像（MRA）未见明显异常（图1C）。20:35患者再次出现左侧肢体无力、言语不清，NIHSS评分8分（构音障碍1分，左侧中枢性面舌瘫2分，左上肢3分，左下肢2分），21:05完全缓解。21:15开始给予替罗非班，最初30 min内0.4 μg/(kg·min)静脉泵入，然后0.1 μg/(kg·min)维持，患者未再出现症状发作。24 h后复查CT示右侧壳核、侧脑室周围低密度影（图1D、E）。48 h后停用替罗非班，应用阿司匹林（100 mg/d）和氯吡格雷（75 mg/d）双联抗血小板治疗。住院期间同时给予阿托伐他汀（40 mg/d）调节血脂、丁苯酞改善侧支循环、依达拉奉清除自由基治疗。完善心脏彩色超声、心电图、颈部血管彩色超声、经颅多普勒超声、胸片、凝血功能、肝肾功能、肌酶谱、血脂、D-二聚体、体液免疫、类风湿因子、抗核抗体谱、抗心磷脂抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、蛋白C、蛋白S、血常规、红细胞沉降率、C反应蛋白、甲状腺功能、尿常规、大便常规+潜血、普通感染性疾病筛查正常。空腹血糖7.47 mmol/L，糖化血红蛋白8.6%，糖耐量实验2 h血糖19.75 mmol/L，给予控制血糖治疗。病情稳定后于8月28日出院，双联抗血小板治疗21 d后改为阿司匹林（100mg/d）单药治疗，3个月时随访病情稳定，未再复发，改良Rankin量表（mRS）评分0分。 A、B：弥散加权成像示右侧壳核局部、右侧脑室周围呈稍高信号；C：磁共振血管成像未见异常；D、E：头颅CT示右侧壳核、侧脑室周围低密度影病例2 患者男性，46岁，因'发作性左侧无力和构音障碍3.5 h'于2022年5月11日00:30就诊于威海市立医院。患者3.5 h前休息时出现左侧肢体无力、言语不清，伴口角歪斜，持续10 min后自行完全缓解，未在意，后反复发作2次，表现同第一次发作，持续10 min完全缓解，呼叫'120'接诊至当地医院行头颅CT扫描未见异常，未予处理，遂转至威海市立医院。既往高血压病史，平日血压160/95 mmHg左右。患者于00:45再次出现左侧肢体无力、言语不清。体格检查：左上肢血压169/100 mmHg，右上肢血压172/105 mmHg，心、肺、腹部未见明显异常。神经系统查体：轻度构音障碍，左侧鼻唇沟浅，伸舌左偏，左侧肢体肌力2级，病理征未引出，NIHSS评分9分。未予特殊处理，持续15 min症状完全缓解，急诊MRI示右侧壳核、尾状核、侧脑室周围DWI高信号（图2A、B），MRA未见明显异常（图2C）。应用负荷剂量氯吡格雷（300 mg）及阿司匹林（100 mg）双联抗血小板治疗，在用药4~16 h内（05:00~17:00）经历4次发作，持续时间分别为20、15、20和30 min，症状刻板，NIHSS评分9分（构音障碍1分，左侧中枢性面舌瘫2分，左上肢3分，左下肢3分）。复查CT示右侧壳核、尾状核、侧脑室周围低密度影（图2D、E）。当日17:30给予替罗非班，最初30 min内0.4 μg/(kg·min)静脉泵入，然后0.1 μg/(kg·min)维持，患者未再出现症状发作。用药72 h后停用替罗非班，应用阿司匹林（100 mg/d）和氯吡格雷（75 mg/d）双联抗血小板治疗。住院期间同时给予阿托伐他汀（40 mg/d）调节血脂、丁苯酞改善侧支循环、依达拉奉清除自由基治疗。完善心脏彩色超声、颈部血管彩色超声、经颅多普勒超声、胸片、心电图、肝肾功能、肌酶谱、血糖、血常规、红细胞沉降率、甲状腺功能、C反应蛋白、凝血功能、D-二聚体、抗核抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗心磷脂抗体、蛋白C、蛋白S、体液免疫、类风湿因子、普通感染性疾病筛查未见异常。总胆固醇5.86 mmol/L，甘油三酯3.45 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇3.4 mmol/L。5月18日复查MRI示右侧壳核、尾状核、侧脑室旁DWI高信号（图3），病情稳定后于5月19日出院。出院后继续应用阿司匹林（100 mg/d）和氯吡格雷（75 mg/d）双联抗血小板治疗。 A、B：弥散加权成像示右侧壳核、尾状核、侧脑室周围高信号；C：磁共振血管造影未见异常；D、E：头颅CT示右侧壳核、尾状核、侧脑室周围低密度影（病例2首次入院当天影像学检查结果）病例2首次入院后1周弥散加权成像显示右侧壳核、尾状核、侧脑室周围高信号5月30日患者因'左侧肢体无力8 h'再次就诊于威海市立医院。神经系统查体：言语流利，鼻唇沟对称，伸舌居中，左侧肢体肌力4级，病理征未引出。NIHSS评分2分，急诊行MRI示右侧苍白球新发DWI高信号（图4A）、表观弥散系数图低信号（图4B），高分辨率磁共振成像示轻度脑动脉硬化（图4C、D）。应用阿司匹林（100 mg）和氯吡格雷（75 mg）后次日患者症状完全缓解，双联抗血小板治疗21 d后改为阿司匹林（100 mg/d）单药口服，3个月随访病情稳定，未再复发，mRS评分0分。A：弥散加权成像示右侧苍白球新发高信号；B：表观弥散系数图示右侧苍白球低信号；C、D：高分辨率磁共振成像显示轻度脑动脉硬化(病例2再次入院影像学检查结果) CWS是一种罕见的临床综合征，其临床特征包括：（1）主要表现为运动和（或）感觉功能障碍；（2）不伴有皮质症状如视觉忽略、失语或失用等；（3）语言障碍表现为构音障碍；（4）短时间内频繁、刻板样脑缺血发作，且发作间期可逐渐缩短；（5）易转化为脑梗死；（6）梗死病灶主要位于内囊，也出现在丘脑、苍白球、壳核、放射冠和脑桥等部位。因此，一些研究者将这一概念扩展到'卒中预警综合征'。CWS患者早期发生卒中的风险远高于短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack, TIA）患者，但常被误诊为传统TIA，导致治疗延误，病情恶化。
我们报告了2例表现为发作性左侧肢体无力和构音障碍的病例，两者均符合CWS的临床特征，MRI表现也较为典型。病例1 MRI示右侧壳核和侧脑室旁梗死，经静脉溶栓后症状仍反复发作；病例2 MRI示右侧壳核、尾状核和侧脑室旁梗死，经双联抗血小板治疗后症状仍反复发作。2例患者的症状均在应用替罗非班治疗后得到良好控制，病例1序贯双联抗血小板治疗并在21 d后调整为阿司匹林单药治疗且病情稳定，但病例2在短期内（距离首次发病19 d，仍在双联抗血小板治疗期间）再次出现左侧肢体无力，MRI示右侧苍白球新发梗死，继续双联抗血小板治疗并在21 d后调整为阿司匹林单药治疗且病情稳定。CWS的常见血管危险因素包括高血压、冠心病、糖尿病、高脂血症、吸烟等，高血压可能是其最常见的危险因素。CWS的病理生理学机制尚不明确，主要为动脉粥样硬化，可以是大动脉病变累及穿支动脉，也可以是穿支动脉本身病变，其他机制还包括脑血流低灌注、动脉–动脉栓塞、脑血管痉挛、动脉发育不良、血流动力学异常、免疫相关和梗死周围去极化等。而且，如何阻止CWS症状反复发作及病情进展尚未达成共识。既往一些病例报道显示CWS患者在接受静脉溶栓、抗血小板、抗凝等治疗后恢复较好，但尚无确切证据表明哪些治疗确定有效。Li等的研究表明，替罗非班是一种潜在有效和安全的CWS治疗方法，可防止早期症状反复发作，缩短CWS的功能缺损时间。我们报道的2例患者均伴有高血压，病例1此次诊断糖尿病，病例2此次诊断高脂血症，且均以反复刻板样发作的肢体无力和构音障碍为主要临床表现，MRI示基底节区急性脑梗死，符合典型CWS特点。病例1急性期接受静脉溶栓治疗，但仍未控制症状反复发作，给予替罗非班治疗后未再发作，随后进行双联抗血小板治疗病情稳定；病例2的症状发作在负荷剂量氯吡格雷+阿司匹林双联抗血小板治疗早期似乎得以控制，但后续再次出现症状发作，虽然程度无变化，但症状持续时间明显延长，调整方案给予替罗非班治疗后未再发作，随后进行双联抗血小板治疗病情稳定。鉴于2例患者均属于青年卒中，已发现的危险因素较少，血管筛查未见大动脉粥样硬化及狭窄表现，考虑其发病机制为穿支动脉粥样硬化病（branch atheromatous disease, BAD）。替罗非班为血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗药，与阿司匹林、氯吡格雷相比具有起效快、半衰期短的特点，同时能通过减少血小板释放5-羟色胺，缓解微循环血管痉挛。既往小样本研究表明，替罗非班可能改善BAD患者症状波动及3个月转归。2021年《穿支动脉粥样硬化病中国专家共识》建议对临床表现TIA的患者在症状出现时即刻应用替罗非班治疗，这为我们的治疗决策提供了依据。另外，病例2在距离首次发病19 d时再次出现左侧肢体无力，症状持续存在，MRI示右侧苍白球新发梗死，在双联抗血小板治疗后症状快速改善且稳定，提示CWS既往以24 h作为时间窗进行定义可能存在局限性。CWS这一卒中类型本身提供了及时治疗和挽救的时机，且其预警作用不仅限于本次发作，在整个二级预防期间仍须严密观察随访。总之，早期识别和干预对治疗CWS及改善患者转归至关重要。我们报道的病例提供了可能的临床策略，在病程早期应用替罗非班，后期给予阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小板治疗，总体疗效良好。然而，如何更有效地治疗CWS还需更多研究加以证实。
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